2 - [[2-Ethoxy-4- (4-hydroxy-1-piperidinyl) fenyl] amino] -5,11-dihydro-5,11-dimethyl-6H-pyrimido [4,5-b] [1,4 ] benzodiazepine-6-on CAS 1234480-50-2

Productomschrijving

Productnaam: 2 - [[2-Ethoxy-4- (4-hydroxy-1-piperidinyl) fenyl] amino] -5,11-dihydro-5,11-dimethyl-6H-pyrimido [4,5-b] [ 1,4] benzodiazepine-6-on CAS-NR: 1234480-50-2

Synoniemen:

XMD 8-92 (gratis basis);

6H-Pyrimido [4,5-b] [1,4] benzodiazepine-6-on, 2 - [[2-ethoxy-4- (4-hydroxy-1-piperidinyl) fenyl] amino] -5,11-dihydro -5,11-dimethyl-;

Chemische GG-versterker; Fysieke eigenschappen

Uiterlijk: wit tot gebroken wit poeder

Bepaling: ≥98,0%

Dichtheid: 1,3 g / cm3

Kookpunt: 741,8 ℃ bij 760 mmHg

Vlampunt: 402,4 ℃

In vitro

XMD8-92 vertoont de grootste affiniteit voor BMK1 met een gemeten dissociatieconstante (Kd) van 80 nM, terwijl DCAMKL2, TNK1 en PLK4 respectievelijk Kd's van 190, 890 en 600 nM vertonen. XMD8-92 is geprofileerd tegen alle detecteerbare kinasen in HeLa-cellysaten met behulp van de KiNativ-methode en blijkt ongeveer 10 keer selectiever te zijn voor BMK1 met een IC50 van 1,5 μM dan de krachtigste off-targets, TNK1 (IC50=10 μM ) en ACK1 (ook bekend als TNK2, IC50=18 μM). Andere zwakke off-targets zijn het kinasedomein 2 van RSK1 en RSK2, PIK4A en PIK4B en FAK. MEK5 wordt met name niet significant geremd door XMD8-92 bij maximaal 50 μM [1]. XMD8-92 vertoont een hoge selectiviteit voor BMK1 in een in vitro ATP-site-competitiebindingstest tegen 402 kinasen en in de KiNativ-methode tegen alle detecteerbare kinasen in HeLa-cellysaten. XMD8-92 blokkeert EGF-geïnduceerde activering van BMK1 met IC50 van 240 nM en, met een concentratie zo hoog als 5 μM, heeft XMD8-92 geen remmend effect op ERK1 / 2-activering door EGF [2].

In Vivo

XMD8-92 remt de tumorgroei in vivo significant met 95%. De farmacokinetiek van XMD8-92 wordt beoordeeld bij Sprague-Dawley-ratten die een enkele intraveneuze of orale dosis krijgen. XMD8-92 blijkt een halfwaardetijd van 2 uur te hebben van 26 ml / min / kg. XMD8-92 heeft een matige weefseldistributie met een berekend distributievolume van 3,4 l / kg. XMD8-92 heeft een hoge orale biologische beschikbaarheid waarbij 69% van de dosis wordt geabsorbeerd. Na een enkele orale dosis van 2 mg / kg worden maximale plasmaconcentraties van ongeveer 500 nM na 30 minuten waargenomen, waarbij 34 nM 8 uur na toediening overblijft. Bij tolerantie-experimenten worden hoge plasmaconcentraties van het geneesmiddel (ongeveer 10 μM na IP-dosering van 50 mg / kg) gedurende de 14 dagen gehandhaafd. XMD8-92 lijkt goed te worden verdragen en de muizen leken gezond zonder tekenen van angst. Bij de met XMD8-92 behandelde muizen wordt geen vasculaire instabiliteit waargenomen [1]. Behandeling met XMD8-92 bij zowel immunocompetente als immunodeficiënte muizen blokkeerde de groei van respectievelijk long- en cervicale xenotransplantaattumoren met 95%. Dit opmerkelijke antitumoreffect van XMD8-92 in long- en cervicale xenotransplantaattumormodellen is te danken aan het vermogen van XMD8-92 om de proliferatie van tumorcellen te remmen door middel van het PML-onderdrukking geïnduceerde p21-checkpoint-eiwit en door de bijdrage van BMK1 aan tumor-geassocieerde angiogenese te blokkeren. . Bovendien leidt BMK1-knock-out (KO) bij muizen tot een volledige en onomkeerbare verwijdering van het BMK1-eiwit, terwijl behandeling met XMD8-92 bij muizen alleen de activiteit van BMK1 onderdrukt, die omkeerbaar is. Ten tweede kan de instabiliteit van het vaatstelsel waargenomen bij BMK1 KO-muizen te wijten zijn aan het ontbreken van het C-terminale niet-kinasedomein van BMK1, dat nog steeds aanwezig is tijdens behandeling met XMD8-92 van dieren [2].

Kinase-assay

KiNativ-profilering van XMD8-92 wordt uitgevoerd met zowel een ATP- als ADP-acylfosfaat-desthiobiotine met de volgende wijzigingen. HeLa-cellysaten (5 mg / ml totaal eiwit) worden geïncubeerd in aanwezigheid van XMD8-92 bij 50 μM, 10 μM, 2 μM, 0,8 μM en 0 μM gedurende 15 minuten voorafgaand aan toevoeging van de ATP- of ADP-acylfosfaatsonde ( 5 μM uiteindelijke sondeconcentratie). Alle reacties worden in tweevoud uitgevoerd. Probe-reacties duurden 10 minuten en de reactie stopte door de toevoeging van ureum en werd verwerkt voor MS-analyse. Monsters worden geanalyseerd door LC-MS / MS op een lineaire ionenval-massaspectrometer met behulp van een in de tijd gesegmenteerde "doellijst", ontworpen om MS / MS-spectra te verzamelen van alle kinase-peptidesonde-conjugaten die kunnen worden gedetecteerd in HeLa-cellysaten. Deze doellijst wordt gegenereerd en gevalideerd door voorafgaande uitgebreide analyse van HeLa-lysaten. Maximaal vier karakteristieke fragmentionen voor elk kinase-peptide-probe-conjugaat worden gebruikt om signalen voor elk kinase te extraheren, en een vergelijking van de remmer die is behandeld om (onbehandelde) lysaten te controleren, maakt een nauwkeurige bepaling van het% remming op elk punt mogelijk. Een manuscript dat de details beschrijft van deze gerichte benadering van massaspectrometrie is in voorbereiding [1].

Animal Admin

Muizen [1] 5 x 105 HeLa-cellen worden geresuspendeerd in DMEM en subcutaan geïnjecteerd in de rechterflank van 6 weken oude Nod / Scid-muizen (dag 0). Op de tweede dag (dag 1) na injectie van tumorcellen worden muizen gerandomiseerd in 2 groepen (6 dieren, XMD8-92, 1-28 dagen en 18 dieren, controle). De groep XMD8-92 (1-28 dagen) wordt intraperitoneaal tweemaal daags behandeld met XMD8-92 in een dosis van 50 mg / kg. De controlegroep krijgt als controle dagelijks injecties van de drageroplossing. Op dag 7 wordt de controlegroep gerandomiseerd in 2 groepen (6 dieren, XMD8-92, 7-28 dagen en 12 dieren, controle). En op dag 14 wordt de resterende controlegroep gerandomiseerd in 2 groepen (6 dieren, XMD8-92, 14-28 dagen en 6 dieren, controle). Behandeling met XMD8-92 in XMD8-92 (7-28 dagen) en XMD8-92 (14-28 dagen) groepen wordt gestart op respectievelijk dag 7 en dag 14. De tumorgrootte wordt gemeten met een schuifmaat en het tumorvolume wordt bepaald [1].

Referenties:

[1]. Yang Q, et al. Farmacologische remming van BMK1 onderdrukt tumorgroei door promyelocytisch leukemie-eiwit. Kankercel. 14 september 2010; 18 (3): 258-67.

[2]. Yang Q, et al. Gericht op de BMK1 MAP-kinaseroute bij kankertherapie. Clin Cancer Res. 1 juni 2011; 17 (11): 3527-32.

[3]. Umapathy G, et al. Het kinase ALK stimuleert het kinase ERK5 om de expressie van het oncogene MYCN bij neuroblastoom te bevorderen. Sci-signaal. 28 oktober 2014; 7 (349): ra102.

Bent u geïnteresseerd in onze producten of heeft u vragen, neem dan gerust contact met ons op!

Producten onder patent worden aangeboden voor R& Alleen D-doel. De eindverantwoordelijkheid ligt echter uitsluitend bij de koper.

Populaire tags: 2 - [[2-ethoxy-4- (4-hydroxy-1-piperidinyl) fenyl] amino] -5,11-dihydro-5,11-dimethyl-6h-pyrimido [4,5-b] [1,4 ] benzodiazepin-6-one cas 1234480-50-2, fabrikanten, leveranciers, fabriek, kopen, op voorraad

• Een paar: 2- [2-methoxy - 4 - [4 - (4 - methylpiperazine - 1 - yl) piperidine - 1 - carbonyl] anilino] - 5, 1 1 - dimethylpyrimido [4, 5-b] [1, 4] benzodiazepin-6-one CAS 1 23 4 4 80-8 4 - 2
• Volgende: Sitaxsentan Natrium CAS 210421-74-2