Ayvakyt (avapritinib) werd goedgekeurd door de Europese Unie en ging prioriteit herzien in China!

CStone's partner Blueprint Medicines is een precisiemedicijn bedrijf dat zich richt op genetisch gedefinieerde kanker, zeldzame ziekten en kanker immunotherapie. Onlangs, Blueprint Geneesmiddelen aangekondigd dat de Europese Commissie (EC) heeft een voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen van de beoogde antikanker drug Ayvakyt (avapritinib) als een monotherapie voor de behandeling van bloedplaatjes afgeleide groeifactor receptor alfa (PDGFRA) genen Volwassen patiënten met onherwijdenbare of gemetastaseerde gastro-intestinale stromal tumor (GIST) met D842V mutatie.

Het is vermeldenswaard dat Ayvakyt de eerste gerichte therapie in de Europese Unie is voor GIST-patiënten met PDGFRA D842V-mutatie. De werkzame farmaceutische ingrediënt van Ayvakyt is avapritinib, een kinaseremmer die in januari van dit jaar door de Amerikaanse FDA is goedgekeurd onder de merknaam Ayvakit voor de behandeling van onreseceerbare mutaties in exon 18 van het PDGFRA-gen (inclusief de PDGFRA D842V-mutatie) Volwassen patiënten met seksuele of gemetastaseerde GIST. Het is vermeldenswaard dat avapritinib de eerste precisietherapie is die is goedgekeurd voor GIST en het eerste medicijn met een hoge activiteit tegen GIST met een mutatie in exon 18 van het PDGFRA-gen. Medio mei van dit jaar werd de vierdelijnsbehandeling van avapritinib voor GIST afgewezen door de FDA.

In juni 2018 bereikte CStone Pharmaceuticals een exclusieve samenwerkings- en licentieovereenkomst met Blueprint Medicines en verkreeg het de ontwikkelings- en commercialiseringsrechten van drie kandidaat-geneesmiddelen, waaronder avapritinib in Groot-China (Vasteland, Hong Kong, Macau, Taiwan). In maart van dit jaar kondigde CStone Pharmaceuticals de indiening aan van een nieuwe aanvraag voor een geneesmiddelenlijst voor avapritinib in Taiwan, China.

In april van dit jaar kondigde CStone Pharmaceuticals aan dat de National Medical Products Administration (NMPA) aanvragen voor het nieuwe geneesmiddel avapritinib zal accepteren, met betrekking tot 2 indicaties, namelijk: (1) Voor de behandeling van patiënten die bloedplaatjes-afgeleide groeifactorreceptor alfa (PDGFRA) dragen Volwassen patiënten met niet-resecabele of gemetastaseerde GIST met mutaties in exon 18 (inclusief PDGFRA D842V-mutatie); (2) Volwassen patiënten met vierdelijnsreseceerbare of gemetastaserende GIST. In juli van dit jaar kreeg avapritinib een prioriteitsbeoordeling door nmpa.

GIST (Afbeeldingsbron: southfloridasurgicaloncology.com)

De EU-goedkeuring is gebaseerd op de werkzaamheidsgegevens van de fase I NAVIGATOR-klinische studie en de veiligheidsresultaten van de NAVIGATOR- en Fase III VOYAGER-proeven. Gegevens tonen aan dat bij patiënten met PDGFRA D842V mutant GIST die eerder een behandeling hebben ontvangen of niet hebben ondergaan, avapritinib-behandeling een diepe en duurzame klinische respons heeft aangetoond. Bij 38 patiënten met PDGFRA D842V mutant GIST was de initiële dosis eenmaal per dag 300 mg of 400 mg, het totale responspercentage (ORR) van de behandeling met Ayvakyt was 95% (95CI: 82,3-99,4), en het volledige responspercentage (CR) was 13% De mediane responsduur (DOR) was 22,1 maanden (95%CI: 14,1-onprietbaar), de mediane progressievrije overleving (PFS) was 24 maanden, en de mediane algehele overleving (OS) was nog niet bereikt. Deze werkzaamheidsgegevens werden aangekondigd op de ESMO-conferentie deze maand. In klinische studies waren de meest voorkomende bijwerkingen (≥20%) waren misselijkheid, vermoeidheid, bloedarmoede, periorbital oedeem, gezicht oedeem, hyperbilirubinemie, diarree, braken, perifeer oedeem, verhoogde scheuren, verminderde eetlust en geheugen obstakel.

GIST is een gen-gedreven gastro-intestinale sarcoom, en de PDGFRA D842V mutatie wordt geassocieerd met een zeldzame patiëntensubgroep. Een retrospectief onderzoek van PDGFRA D842V mutant GIST patiënten toonde aan dat de ORR van de behandeling met imatinib (imatinib, de standaard eerstelijns GIST therapie) was 0%. ESMO-richtlijnen raden aan mutatiedetectie op te genomen als standaardpraktijk in gist-diagnose.

Sebastian Bauer, een onderzoeker van de NAVIGATOR studie en een oncoloog aan de Essenside Cancer Center, zei: "Historisch gezien, geen behandeling heeft hoop gegeven aan patiënten met PDGFRA D842V mutant GIST. Ayvakyt is voor GIST patiënten met deze mutatie. De NAVIGATOR-studie bevestigde dat bijna alle patiënten met PDGFRA D842V mutant GIST tumoren en langdurige klinische reacties hebben verminderd. Deze patiënten hebben een langere levensduur dan verwacht op basis van historische resultaten. En de meeste patiënten kunnen verdragen bijwerkingen goed. Met deze goedkeuring is mutatietesten voor de eerstelijnsbehandeling belangrijker dan ooit, zodat patiënten met PDGFRA D842V mutant GIST de behandeling kunnen starten met AYVAKYT, een behandeling De enige effectieve methode voor het tumortype."

Avapritinib kan kit en PDGFRA gemuteerde kinases selectief en sterk remmen. Het medicijn is een type I-remmer die is ontworpen om de actieve kinase-conformatie aan te pakken; alle oncogene kinases signaal door middel van deze conformatie. Avapritinib heeft een breed scala aan remmende effecten op GIST-gerelateerde KIT- en PDGFRA-mutaties, waaronder sterke activiteit tegen activerende lusmutaties in verband met resistentie tegen momenteel goedgekeurde therapieën.

In vergelijking met goedgekeurde multi-kinaseremmers is avapritinib aanzienlijk selectiever voor KIT en PDGFRA dan andere kinases. Bovendien is avapritinib uniek ontworpen om de D816-mutatieKIT, een veel voorkomende ziektebestuurder, selectief te binden aan en te remmen, bij ongeveer 95% van de patiënten met systemische mastocytose (SM). Preklinische studies hebben aangetoond dat avapritinib KIT D816V sterk kan remmen met subnanomolarpotentie en minimale off-target activiteit heeft.

Naast GIST ontwikkelt Blueprint Medicines ook avapritinib voor de behandeling van geavanceerde SM, inert en rokerige SM. Eerder heeft de Amerikaanse FDA avapritinib een baanbrekende geneesmiddelenkwalificatie toegekend voor de behandeling van twee indicaties: (1) behandeling van onresectabele en gemetastaseerde GIST die PDGRα D842V-mutatie draagt; (2) behandeling van geavanceerde SM, met inbegrip van agressieve SM (ASM), Subtypes zoals SM (SM-AHN) en mastcelleukemie (MCL) met verwante hematologische tumoren.