eprenetapopt+venetoclax+Azacitidine bij de behandeling van TP53-mutante acute myeloïde leukemie (AML): een volledig remissiepercentage van 37%!

Aprea Therapeutics heeft onlangs aangekondigd dat een klinische fase 1/2-studie ter evaluatie van eprenetapopt (APR-246) in combinatie metvenetoclaxen azacitidine voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met TP53-mutante acute myeloïde leukemie (AML) bereikten het vooraf gespecificeerde primaire eindpunt van het complete responspercentage (CRR).

eprenetapopt is een geneesmiddel met een klein molecuul waarvan is bewezen dat het het gemuteerde en geïnactiveerde p53-eiwit herstelt naar de conformatie en functie van wildtype p53, het reactivert en geprogrammeerde celdood induceert in menselijke kankercellen.

Bij de 30 patiënten van wie de werkzaamheid kan worden beoordeeld op het moment van gegevensanalyse, was de CRR 37% en was het uitgebreide responspercentage (CR/CRi) van volledige remissie (CRi) met CR+ hematologie onvolledig herstel 53 %. De studie bereikte het primaire werkzaamheidseindpunt van CRR, dat is gebaseerd op het tweetrapsontwerp van Simon'. Op het moment van onderschepping van de gegevens zijn er nog steeds 11 patiënten die behandeling blijven krijgen en de veiligheid en effectiviteit blijven opvolgen.

Het bedrijf is van plan om de dataset in de tweede helft van 2021 te bespreken met de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en verwacht de onderzoeksgegevens te publiceren op toekomstige wetenschappelijke of medische conferenties.

Eyal Attar, MD, Chief Medical Officer van Aprea Therapeutics, zei:"We zijn zeer tevreden met de resultaten van de combinatietherapie van prerenetapot, venetoclax en azacitidine in deze zeer moeilijk te behandelen TP53-mutante AML-populatie. Dit is een ernstige onvervulde medische behoefte. Tevreden patiëntenpopulatie. Nadat de FDA onlangs Fast Track Designation (FTD) en Orphan Drug Designation (ODD) heeft toegekend, tonen deze gegevens het potentieel van eprenetapopt bij de behandeling van myeloïde maligniteiten verder aan."

APR-426 moleculaire structuur

Acute myeloïde leukemie (AML) is de meest voorkomende vorm van leukemie bij volwassenen en heeft de hoogste incidentie bij mensen van 60 jaar en ouder. De ziekte wordt gekenmerkt door abnormale, onrijpe proliferatie van witte bloedcellen, die de productie van normale bloedcellen belemmert. AML kan nieuw zijn, het kan secundair zijn aan de progressie van andere ziekten van het bloedsysteem, of het kan worden veroorzaakt door verschillende eerdere maligniteiten die zijn behandeld met chemotherapie of radiotherapie. De prognose van secundaire AML is slechter dan die van nieuwe AML. TP53-mutaties zijn geassocieerd met een slechte algemene prognose. Ongeveer 20% van de nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten, meer dan 30% van de behandelingsgerelateerde AML-patiënten en 70-80% van de patiënten met complexe karyotypen hebben TP53-mutaties.

Het p53-tumorsuppressorgen is het meest voorkomende gemuteerde gen in menselijke tumoren, goed voor ongeveer 50% van de menselijke tumoren. Deze mutaties worden gewoonlijk geassocieerd met resistentie tegen geneesmiddelen tegen kanker en een slechte algehele overleving, en vertegenwoordigen een grote onvervulde medische behoefte bij de behandeling van kanker.

eprenetapopt (APR-246) is een klein molecuul dat de activiteit van mutant p53 kan herstellen en apoptose kan induceren. eprenetapopt is een prodrug die kan worden omgezet in de werkzame stof methyleenchinuclidinone (MQ), een Michael-receptor die zich via cysteïne aan mutant p53 bindt en de wildtype-conformatie en functie van p53 herstelt. Van eprenetapopt is aangetoond dat het gemuteerd en geïnactiveerd p53-eiwit reactivert, waardoor de geprogrammeerde dood van menselijke kankercellen wordt geïnduceerd.

eprenetapopt werkingsmechanisme

eprenetapopt heeft preklinische antitumoractiviteit waargenomen bij een verscheidenheid aan vaste kankers en bloedkankers, waaronder myelodysplastisch syndroom (MDS), acute myeloïde leukemie (AML) en eierstokkanker. Bovendien is waargenomen dat eprenetapopt een sterk synergetisch effect heeft met traditionele geneesmiddelen tegen kanker (zoals chemotherapie) en met nieuwere op mechanismen gebaseerde geneesmiddelen tegen kanker en remmers van immuno-oncologie-checkpoints.

Naast preklinische onderzoeken is een klinisch fase 1/2-project voltooid, dat bevestigde dat eprenetapopt een goede veiligheids-, biologische en bevestigde klinische respons heeft bij hematologische maligniteiten en solide tumoren met TP53-genmutatie. Het belangrijkste klinische fase 3-onderzoek van eprenetapopt in combinatie met AZA voor de eerstelijnsbehandeling van TP53-mutant MDS is voltooid, maar het primaire statistische eindpunt van het percentage volledige remissie is niet bereikt. Momenteel zijn andere klinische onderzoeken met eprenetapopt voor de behandeling van hematologische maligniteiten en solide tumoren aan de gang.

In de Verenigde Staten heeft de FDA eprenetapopt doorbraakgeneesmiddel-aanduiding (BTD), weesgeneesmiddel-aanduiding (ODD) en fast track-aanduiding (FTD) verleend voor de behandeling van MDS. Daarnaast heeft de FDA ook eprenetapopt ODD en FTD toegekend voor de behandeling van AML. In Europa heeft het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) eprenetapopt ook de status van weesgeneesmiddel toegekend voor de behandeling van MDS en AML.

Naast eprenetapopt heeft Aprea ook een medicijn APR-548, een nieuwe generatie p53-reactivator met kleine moleculen, die een hoge orale biologische beschikbaarheid vertoont in TP53-mutante kankercellijnen en een verbeterde werkzaamheid heeft in vergelijking met eprenetapopt. Het is effectief en vertoonde remming van tumorgroei in vivo na orale toediening aan tumordragende muizen.