Geschiedenis, synthese en functie van (NAD +) Nicotinamide adenine dinucleotide

β-Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD +) is een soort co-enzym dat protonen overbrengt (beter gezegd, waterstofionen). Het verschijnt in veel metabole reacties van cellen. NADH of meer nauwkeurig NADH + H + is zijn reductievorm, met maximaal twee protonen (geschreven als NADH + H +), en zijn standaard elektrodepotentiaal is -0.32V.

NAD + is een co-enzym van dehydrogenase, zoals alcoholdehydrogenase (ADH), dat wordt gebruikt om ethanol te oxideren. Het speelt een onvervangbare rol in glycolyse, gluconeogenese, tricarbonzuurcyclus en ademhalingsketen. Het tussenproduct zal de verwijderde waterstof doorgeven aan NAD, waardoor het NAD + H + wordt.

NAD + H + kan worden gebruikt als de drager van waterstof om ATP te synthetiseren via chemische permeatie-koppeling in de elektronenoverdrachtsketen.

Qua absorptie heeft NADH een absorptiepiek bij respectievelijk 260 nm en 340 nm, terwijl NAD + alleen een absorptiepiek bij 260 nm heeft, wat een belangrijk kenmerk is om de twee te onderscheiden. Dit is ook de fysieke basis voor het meten van de stofwisseling in veel metabole experimenten. De absorptiecoëfficiënt van NADH bij 260 nm is 1,78x104 l / (mol · cm), terwijl die van NADH bij 340 nm 6,2x103 L / (mol · cm) is.

In vivo kan NAD worden gesynthetiseerd uit eenvoudige bouwstenen en aminozuur tryptofaan of asparaginezuur. In plaats daarvan worden complexere combinaties van enzymen uit voedsel gehaald, een vitamine die niacine wordt genoemd. Soortgelijke verbindingen komen vrij door de ontledingsreactie van de NAD-structuur. Deze geprefabriceerde componenten worden vervolgens gerecycled in een actieve vorm via een recyclingkanaal. Sommige NAD's worden ook omgezet in nicotinamide adenine dinucleotide fosfaat (NADP); dit gerelateerde co-enzym is qua chemische samenstelling vergelijkbaar met NAD, maar heeft verschillende rollen in het metabolisme. In het metabolisme neemt NAD + deel aan redoxreacties, waarbij elektronen van de ene naar de andere reactie worden getransporteerd. Daarom bestaan co-enzymen in twee vormen in cellen: NAD + is een oxidatiemiddel dat elektronen van andere moleculen kan accepteren. De reactie vormt NADH, dat vervolgens kan worden gebruikt als een reductiemiddel om elektronen te geven. Deze elektronenoverdrachtsreacties zijn de belangrijkste functies van NAD. Het wordt echter ook gebruikt in andere celprocessen, met name het substraat van een enzym dat chemische groepen toevoegt of verwijdert uit een eiwit. Vanwege het belang van deze functies is gebleken dat metaboliserende enzymen het doelwit zijn van geneesmiddelen. Hoewel de positieve lading van NAD + op een specifiek stikstofatoom in het superscript plusteken is geschreven, is het in de meeste gevallen van fysiologische pH in feite een enkelvoudig ladinganion (negatieve lading is 1), terwijl NADH een dubbel ladinganion is.

Geschiedenis

Co-enzym NAD + werd voor het eerst ontdekt door de Britse biochemici Arthur Hadden en William John Young in 1906. Ze merkten op dat de toevoeging van gekookte en gefilterde gistextracten ethanolfermentatie in het niet-opgerolde gistextract aanzienlijk versnelde. Ze zullen dit effect onbekende factor produceren voor "co-vergisting". Door de langdurige en moeilijke zuivering van gistextract werd de thermostabiele factor geïdentificeerd als nucleotide-suikorfosfaat door eucheppie. In 1936 toonde Otto Heinrich Voorburg, een Duitse wetenschapper, de functie van nucleotide-co-enzym bij hydride-overdracht en identificeerde nicotinamide als een redox-site [1].

Concentratie en toestand in cellen

In de rattenlever is de totale hoeveelheid NAD + en NADH ongeveer 1 micromol per gram nat gewicht, wat ongeveer 10 keer de concentratie van NADP + en NADPH in dezelfde cel is. [2] De feitelijke concentratie NAD + in cytosolen is moeilijk te meten. Recente studies hebben aangetoond dat het ongeveer 0,3 mm is in dierlijke cellen en 1,0-2,0 mm in gist. [3] Meer dan 80% van de NADH-fluorescentie in mitochondria is echter bindend, dus de concentratie in oplossing is veel lager. Gegevens zijn beperkt in andere studiecellen, hoewel de concentratie NAD + in mitochondriën vergelijkbaar is met die in cytoplasma. [4] Deze NAD + wordt door specifieke membraantransporteurs in mitochondriën gebracht omdat co-enzymen niet door het membraan kunnen diffunderen. [5]

De balans tussen nicotinamide adenine dinucleotide in de redox-vorm wordt de NAD + / NADH-verhouding genoemd. Deze verhouding is een belangrijk onderdeel van de zogenaamde redox-toestand van cellen, die de metabole activiteit en gezondheidsstatus van cellen weerspiegelt. [6] Het effect van de NAD + / NADH-verhouding is complex en regelt de activiteit van verschillende belangrijke enzymen. In gezonde zoogdierweefsels is de verhouding van vrij NAD + tot NADH in het cytoplasma gewoonlijk ongeveer 700; daarom is deze verhouding bevorderlijk voor oxidatieve reactie. [7] Het aandeel van de totale NAD + / NADH is veel lager en het geschatte bereik van zoogdieren is 3-10. De NADP + / NADPH-verhouding is daarentegen meestal ongeveer 0,005, dus NADPH is de belangrijkste vorm van dit co-enzym. Deze verschillende verhoudingen zijn de sleutel tot een verschillend metabolisme van NADH en NADPH.

biosynthese

NAD + wordt gesynthetiseerd via twee metabole routes: NAD + recyclen door bestaande componenten zoals nicotinamide of de novo-synthese van aminozuren te combineren. De meeste organismen synthetiseren NAD + uit eenvoudige componenten. De specifieke reactieset varieert tussen organismen, maar het gemeenschappelijke kenmerk is de productie van chinolinezuur (QA) tussen aminozuur tryptofaan bij dieren en asparaginezuur bij sommige bacteriën of sommige bacteriën en planten. [8] Quinolinezuur werd omgezet in nicotinezuurmononucleotide (namn) door de disaccharide van fosfaat over te dragen. Het adenylaatdeel wordt vervolgens overgebracht om nicotinaat adenine dinucleotide (NAD) te vormen. Ten slotte wordt het nicotinezuurgedeelte van NAD omgezet in nicotinamide (NAM) gedeelte om NAD + te vormen. Verder zal wat NAD + worden omgezet in NADP +, gefosforyleerd NAD + door NAD + kinase. In de meeste organismen gebruikt het enzym ATP als een route om fosfaatgroepen te vormen. Hoewel verschillende bacteriën, zoals Mycobacterium tuberculosis en thermofiele archaea, anorganisch polyfosfaat gebruiken als alternatieve fosfaatdonor [9].

Herstel pad

Naast het samenstellen van NAD + uit een eenvoudige voorloper van aminozuren, herstelt de cel ook verbindingen die pyridinebase bevatten. De drie vitamineprecursoren die worden gebruikt in dit herstelmetabolisme zijn niacine, niacinamide en anya-ribose. Deze verbindingen kunnen uit het dieet worden gehaald, vitamine B3 of niacine genoemd. Deze verbindingen worden echter ook in cellen en via NAD + -vertering geproduceerd. Sommige van de enzymen die betrokken zijn bij deze saneringspaden lijken geconcentreerd te zijn in de kern, wat het niveau van NAD + -consumptie in de organel kan compenseren. Herstelreactie is essentieel bij mensen; tekort aan niacine in het dieet veroorzaakt huidziekte met vitaminetekort. [10] Bij de redoxreactie van NAD + zal de circulatie tussen oxidatie- en reductievormen het algehele niveau van co-enzym niet veranderen, dus de grote vraag naar NAD + is het constante verbruik van co-enzym in de reactie.

Micro-organismen gebruiken andere manieren van remediëren dan zoogdieren. [11] Sommige pathogenen, zoals Candida cerevisiae en Haemophilus influenzae, zijn NAD + met een tekort aan voedingsstoffen, dus ze kunnen NAD + niet synthetiseren, maar ze hebben ook remediërend gebruik, dus ze vertrouwen op vreemde NAD + of andere voorlopers. Wat meer verrassend is, is dat Chlamydia trachomatis, het intracellulaire pathogeen, de biosynthese van NAD + en NADP +, of een herkenbare kandidaat van genen mist, en deze co-enzymen van zijn gastheer moet verkrijgen.

Effect

NAD + speelt verschillende belangrijke rollen in het metabolisme. Het fungeert als een co-enzym in de redoxreactie als de afterbody van het ADP-ribosegedeelte in de ADP-ribosyleringsreactie, als de voorloper van het tweede messenger-molecuul cyclische ADP-ribose, en als het substraat van de bacteriële DNA-ligase en groep, wordt het genoemd het stille enzym, dat NAD + gebruikt om de acetylgroep uit het eiwit te verwijderen. Naast de metabole functie verschijnt NAD + als adeninenucleotiden, die cellen spontaan kunnen vrijgeven door regulatiemechanismen, zodat het een belangrijke extracellulaire rol kan spelen. [12]

NAD + is een energieleverend molecuul in elke cel van het lichaam, dat wordt gebruikt om te metaboliseren, nieuwe cellen te bouwen, vrije radicalen en DNA-schade te weerstaan en signalen in cellen te verzenden. Het stelt mitochondria in staat om het voedsel dat we eten om te zetten in de energie die ons lichaam nodig heeft om al zijn functies te behouden. Er is ook een behoefte om "genen" uit te schakelen die het verouderingsproces versnellen. NAD + is van levensbelang. Gezonde mitochondriale functie is een belangrijk onderdeel van menselijk ouder worden. Ons lichaam heeft de mogelijkheid om NAD + te maken van de ingrediënten in het voedsel dat we eten. Experimentele dier- en mensstudies hebben aangetoond dat het niveau van NAD + aanzienlijk afneemt met de leeftijd. Deze daling geeft ons een groter risico op neuromusculaire degeneratie, verminderde cardiale metabole gezondheid en herstel en elasticiteit. Wetenschappers van bekende onderzoeksinstellingen hebben NAD + -verbeteringsstrategieën bestudeerd als behandeling voor verouderingsgerelateerde degeneratieve ziekten. Onderzoek toont aan dat NAD + een unieke rol speelt bij de bescherming van spieren en weefsels, maar ook de levenscyclus verbetert. (Van wikipedia.org, samengesteld door

www.hsppharma.com)

Referentie:

1.     [Warburg O, Christian W (1936). "Pyridin, der wasserstoffübertragende bestandteil von gärungsfermenten (pyridin-nucleotide)" [Pyridin, de waterstof-overdragende component van de fermentatie-enzymen (pyridine-nucleotide)]. Biochemische Zeitschrift (in het Duits). 287: 291. doi: 10.1002 / hlca.193601901199.]

2.     ^ [Reiss PD, Zuurendonk PF, Veech RL (1984). "Meting van weefsel purine, pyrimidine en andere nucleotiden door middel van radiale compressie high-performance vloeistofchromatografie". Anaal. Biochem. 140 (1): 162–71. doi: 10.1016 / 0003-2697 (84) 90148-9. PMID 6486402. ]

3.     ^ [Yang H, Yang T, Baur JA, Perez E, Matsui T, Carmona JJ, Lamming DW, Souza-Pinto NC, Bohr VA, Rosenzweig A, de Cabo R, Sauve AA, Sinclair DA (2007). "Nutrient-gevoelige mitochondriale NAD + niveaus dicteren celoverleving". Cel. 130 (6): 1095-107. ]

4.     ^ Yang H, Yang T, Baur JA, Perez E, Matsui T, Carmona JJ, Lamming DW, Souza-Pinto NC, Bohr VA, Rosenzweig A, de Cabo R, Sauve AA, Sinclair DA. Nutriëntgevoelige mitochondriale NAD ⁺ niveaus dicteren celoverleving . Cel. 2007, 130 (6): 1095-107. PMC 3366687 . PMID 17889652 . doi: 10.1016 / j.cell.2007.07.035 .

5.     ^ [Todisco S, Agrimi G, Castegna A, Palmieri F (2006). "Identificatie van de mitochondriale NAD + transporter in Saccharomyces cerevisiae". J. Biol. Chem. 281 (3): 1524–31. doi: 10,1074 / jbc.M510425200. PMID 16291748. ]

6.     ^ [Schafer FQ, Buettner GR (2001). "Redoxomgeving van de cel, gezien door de redoxtoestand van het paar glutathione disulfide / glutathione". Free Radic Biol Med. 30 (11): 1191-212. doi: 10.1016 / S0891-5849 (01) 00480-4. PMID 11368918. ]

7.     ^ [Zhang Q, Piston DW, Goodman RH (2002). "Regulatie van corepressorfunctie door nucleaire NADH". Wetenschap. 295 (5561): 1895–7. doi: 10.1126 / science.1069300. PMID 11847309. ]

8.     ^ [Katoh A, Uenohara K, Akita M, Hashimoto T (2006). "Vroege stappen in de biosynthese van NAD in Arabidopsis Begin met aspartaat en komen voor in het plastide". Plantenfysiol. 141 (3): 851-7. doi: 10,1104 / pp.106.081091. PMC 1489895 Vrij toegankelijk. PMID 16698895. ]

9.     ^ [Raffaelli N, Finaurini L, Mazzola F, Pucci L, Sorci L, Amici A, Magni G (2004). "Karakterisatie van Mycobacterium tuberculosis NAD kinase: functionele analyse van het enzym met de volledige lengte door plaatsgerichte mutagenese". Biochemie. 43 (23): 7610-7. doi: 10,1021 / bi049650w. PMID 15182203. ]

10. ^ [Henderson LM (1983). "Niacine". Annu. Nutr. 3: 289–307. doi: 10,1146 / annurev.nu.03.070183.001445. PMID 6357238. ]

11. ^ [Rongvaux A, Andris F, Van Gool F, Leo O (2003). "Reconstruerend eukaryotisch NAD-metabolisme". BioEssays. 25 (7): 683–90. doi: 10.1002 / bies.10297. PMID 12815723. ]

12. ^ [Billington RA, Bruzzone S, De Flora A, Genazzani AA, Koch-Nolte F, Ziegler M, Zocchi E (2006). "Opkomende functies van extracellulaire pyridine nucleotiden". Mol Med. 12 (11–12): 324–7. doi: 10,2119 / 2006-00075.Billington. PMC 1829198Vrij toegankelijk. PMID 17380199 ]