Merck neemt IAP-antagonist over voor bijna 1,1 miljard dollar

Onlangs kondigde Merck uit Duitsland aan dat het een exclusieve licentieovereenkomst heeft ondertekend voor de ontwikkeling en commercialisering van xevinapant (Debio1143) met Debiopharm. Volgens de voorwaarden van de licentieovereenkomst zal german Merck de exclusieve wereldwijde ontwikkelings- en commercialiseringsrechten van xevinapant verkrijgen en de lopende fase 3-geregistreerde TrilynX-studie samen met Debiopharm cofinancieren. , CRT) op basis van de werkzaamheid en veiligheid van xevinapant en placebo. Tegelijkertijd ontving Debiopharm een voorschot van 188 miljoen euro (227 miljoen AMERIKAANSE dollar) en mijlpaalbetalingen en royalty's tot 710 miljoen euro (856 miljoen AMERIKAANSE dollar). De overeenkomst omvat ook het recht om preklinische follow-upverbindingen voor xevinapant te ontwikkelen. .

Het is duidelijk dat Xevinapant een potentiële "first-in-class" krachtige, orale remmer van apoptosis eiwit (IAP) antagonist is. Momenteel in een belangrijke fase 3 klinische studie, een combinatie van platina-bevattende chemotherapie en standaard fractionering intensiteit-gemoduleerde radiotherapie (standaard fractionering intensiteit-gemoduleerde radiotherapie) voor eerder onbehandelde hoog-risico lokaal gevorderde hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (LA SCCHN) patiënten .

Tot nu toe is er geen IAP-antagonist goedgekeurd voor marketing op wereldwijd gebied, en xevinapant is momenteel een van de snelst groeiende IAP-antagonistproducten ter wereld. Eerder, xevinapant is verleend doorbraak therapie aanwijzing door de Amerikaanse FDA. De resultaten van een gerandomiseerde, dubbelblinde fase 2 klinische studie toonden aan dat de toevoeging van xevinapant aan de standaardbehandeling CRT de controlesnelheid in de omgeving verbeterde met 18 maanden. 21%, statistisch significant, bereikte het primaire eindpunt. In vergelijking met de controlegroep werd na de follow-upperiode van twee jaar ook een significant progressievrij overlevingsvoordeel (PFS) waargenomen. Bij een follow-up van 3 jaar vertoonde xevinapant in combinatie met CRT een statistisch significante vermindering van het risico op overlijden met 51% in vergelijking met placebo in combinatie met CRT.

In dit stadium, naast de lopende fase III klinische studies, zijn klinische studies van xevinapant voor de behandeling van meerdere solide tumoren aan de gang, waaronder niet-kleincellige longkanker, eierstokkanker, hoofd- en nektumoren, enz.

Het is ook vermeldenswaardig dat openbare informatie aantoont dat xevinapant oorspronkelijk AT-406 heette, dat in 2011 werd overgedragen van de voorganger van Yasheng Pharmaceutical naar Debiopharm van Zwitserland. In de huidige productpijplijn die wordt weergegeven op de officiële website van Yasheng Pharmaceutical, heet een van de producten AT-406. De IAP-antagonist, APG-1387, is momenteel bezig met klinische ontwikkeling. De belangrijkste indicaties zijn solide tumoren (gecombineerd met tumorimmunotherapie) en hepatitis B. Beide bevinden zich in de tweede fase van de klinische fase. Het is ook de eerste in China die de klinische fase ingaat. IAP-remmers.

IAP-eiwit komt sterk tot uiting en wordt geassocieerd met een verscheidenheid aan kankers, waaronder longkanker, hoofd- en halskanker, borstkanker, gastro-intestinale kanker, evenals melanoom en multipel myeloom, en is nauw verwant aan de prognose. Daarom zijn IAPs een belangrijke richting voor de ontwikkeling van anti-tumormedicijnen.

Naast deze twee IAP-remmers zijn er ook een aantal onderzoeksproducten in de klinische ontwikkelingsfase over de hele wereld, inclusief LCL161, GDC-0152, TL32711 (Birinapant), BI 891065, enz., bijvoorbeeld, LCL161 is ontwikkeld door Novartis, en het kan interageren met cIAP1 en cIAP2 Het BIR3-domein bindt aan en induceert autoubiquitinatie en proteasomale afbraak van cIAP1 en cIAP2 , wat leidt tot de activering van niet-standaard NF-B signaleringsroutes en de productie van tumornecrosefactor. Momenteel worden een aantal klinische studies van LCL161 uitgevoerd.

Bovendien zijn IAP-remmers in combinatie met een andere belangrijke vertegenwoordiger van kankerimmunotherapie, immuuncontroleremmers, ook een van de reguliere richtingen van klinische ontwikkeling geworden en zijn er een aantal klinische studies aan de gang.

Tijdens de ASCO van vorig jaar werden de eerste gegevens van IAP-remmers Birinapant en Debio1143 in combinatie met PD-1/PD-L1-antilichamen aangekondigd. Van de 4 patiënten met MSS-darmkanker behandeld met Birinapant in combinatie met PD-1-antilichaam Pembrolizumab, bereikte 1 patiënt langdurige gedeeltelijke remissie; van de 5 patiënten met NSCLC behandeld met Debio1143 in combinatie met PD-L1 antilichaam Avelumab, 3 patiënten gericht meer dan 15% van de tumoren gekrompen, en een patiënt met lage PD-L1 expressie bereikte langdurige stabiele ziekte. Deze gegevens suggereren dat MSS darmkanker die niet gevoelig is voor PD-1 antilichamen, en NSCLC die geen PD-L1 uitdrukt, baat kunnen hebben bij dit type combinatietherapie.