Novartis 'baanbrekende siRNA cholesterolverlagende drug inclisiran fase III project was succesvol, aanzienlijk verminderen LDL-C!

Novartis heeft onlangs aangekondigd dat de resultaten van drie belangrijke fase III klinische studies evaluatie van de eerste kleine storende RNA (siRNA) cholesterolverlagende drug inclisiran voor de behandeling van volwassen hyperlipidemie zijn gepubliceerd in de New England Journal of Medicine (NEJM). Alle drie de proeven bereikten het primaire eindpunt. De resultaten toonden aan dat inclisiran de LDL-C na 2 doses onderhuidse injectie twee maal per jaar na de initiële dosis van 2 doses duurzaam en effectief verminderde. In 3 studies, inclisiran was vergelijkbaar met placebo in veiligheid en goed verdragen.

Momenteel zijn de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) de marketingaanvraag van Inclisiran aan het herzien voor slagaders die maximaal getolereerde lipideverlagende therapie krijgen, maar LDL-C-niveaus zijn nog steeds verhoogde volwassen patiënten met atherosclerotische hart- en vaatziekten (ASCVD) of heterozygoot familiale hypercholesterolemie (HeFH). Indien goedgekeurd, zal inclisiran het eerste en enige cholesterolverlagende medicijn in de categorie siRNA zijn.

inclisiran is een baanbrekend siRNA cholesterolverlagend medicijn ontwikkeld door The Medicines Company (TMC) farmaceutisch bedrijf. Novartis kondigde in november 2019 aan TMC over te nemen voor 9,4 miljard dollar. De transactie is in januari 2020 met succes afgerond. Novartis CEO Vas Narasimhan eerder gezegd: "De overname van TMC en incisiran geeft Novartis een unieke kans om een vaccin-achtige aanpak te gebruiken om het openen van een nieuw hoofdstuk in de behandeling van 's werelds belangrijkste oorzaak van overlijden en invaliditeit."

Atherosclerotische hart-en vaatziekten (ASCVD) of familiale hypercholesterolemie die huidige standaard van zorgbehandeling ontvangen, maar niet voldoen aan de doelstellingen van low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) en nog steeds geconfronteerd met een aanzienlijk risico op cardiovasculaire gebeurtenissen FH) Er zijn echte onvervulde medische behoeften bij patiënten. inclisran is een uniek onderhuids medicijnregime, twee keer per jaar, naadloos gecombineerd met regelmatige bezoeken aan de gezondheidszorgarts (HCP), kan de naleving van patiënten met ASCVD of FH verbeteren en de prognose van patiënten verbeteren.

-ORION-10 studie en ORION-11 studie: uitgevoerd bij patiënten met ASCVD (ORION-10 studie), ASCVD of ASCVD risico-equivalentpatiënten (ORION-11), hoewel deze patiënten de maximaal getolereerde dosis lipideverlagende therapie kregen Het heeft nog steeds verhoogde LDL-C niveaus. In de studie werden patiënten willekeurig toegewezen om inclisiran te ontvangen (300 mg dosis, eens per 0 en 3 maanden, onderhuidse injectie om de 6 maanden daarna) of placebo terwijl ze hun huidige maximale getolereerde dosis lipideverlagende therapie gedurende 18 maanden kregen.

De resultaten toonden aan dat in de ORION-10- en ORION-11-studies: (1) In de 17e maand van de behandeling werden de LDL-C-niveaus van de inclisiran-behandelingsgroep na placebocorrectie verminderd met respectievelijk 52% en 50%; (2) Van de behandeling Van de 3e maand tot de 18e maand daalde het LDL-C-niveau van de inclisiran-behandelingsgroep na placebocorrectie met respectievelijk 54% en 49%. (3) Bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden, waren over het algemeen vergelijkbaar in de inclisiran-groep en de placebogroep.

-ORION-9 studie: uitgevoerd bij patiënten met heterozygoot familiale hypercholesterolemie (HeFH), hebben deze patiënten nog steeds verhoogde LDL-C niveaus ondanks het ontvangen van de maximaal getolereerde dosis lipide-verlagende therapie. HeFH is een zeldzame genetische ziekte die hoge niveaus van LDL-C kan veroorzaken en kan leiden tot een vroeg begin van ASCVD. In deze studie werden patiënten willekeurig toegewezen om hun huidige maximale getolereerde dosis lipideverlagende therapie te ontvangen, terwijl ze inclisiran kregen (300 mg dosis, eens per 0 en 3 maanden, en elke 6 maanden na de onderhuidse injectie) of placebo gedurende 18 maanden.

De resultaten toonden aan dat: (1) Na 17 maanden behandeling, placebo-gecorrigeerde LDL-C niveaus in de inclisiran behandelgroep werden verminderd met 50%; (2) Van 3 maanden tot 18 maanden behandeling werd de inclisiran-behandelingsgroep behandeld met placebo Het LDL-C-niveau nadat de correctie van het agens met 45% was verminderd; (3) LDL-C van alle FH-genotypen werd aanzienlijk verminderd. (4) De bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden, waren over het algemeen vergelijkbaar in de inclisiran-groep en de placebogroep.

inclisiran is de eerste cholesterolverlagende therapie in de categorie klein storend RNA (siRNA of sir-no), gericht op de proproproteïne convertase subtilisine 9 (PCSK9), wat een belangrijk mechanisme is voor het lichaam om LDL-C te reguleren. PCSK9 eiwit kan verminderen van de lever het vermogen om low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) duidelijk uit het bloed, en LDL-C wordt erkend als de belangrijkste risicofactor voor hart-en vaatziekten (CVD). De PCSK9 doel biedt een volledig nieuwe behandeling model tegen LDL-C en wordt beschouwd als de grootste vooruitgang op het gebied van lipide-verlaging na statines (zoals Lipitor).

Tot nu toe zijn twee monoklonale antilichaammedicijnen die gericht zijn op de remming van PCSK9-eiwit goedgekeurd voor marketing, namelijk Amgen's Repatha en Sanofi / Regeneron's Praluent. In tegenstelling tot monoklonale antilichaam PCSK9 remmer drugs, als een RNAi drug, inclisiran werkt door het direct afsluiten van de productie van PCSK9 eiwit in de lever. inclisiran is een siRNA dat het natuurlijke proces van menselijke RNA interferentie gebruikt om te combineren met het mRNA-coderings-PCSK9-eiwit, dat het mRNA-niveau vermindert en voorkomt dat de lever PCSK9-eiwit produceert door RNA-interferentie, waardoor het vermogen van de lever wordt verbeterd om LDL-C uit het bloed te verwijderen en LDL-C-niveaus te verminderen.

Momenteel bevindt inclisiran zich in fase III klinische ontwikkeling, waarbij het vermogen van tweemaal per jaar doserende behandeling wordt geëvalueerd om LDL-C te verminderen. inclisiran werd ontwikkeld door Alnylam Pharmaceuticals met behulp van haar gepatenteerde verbeterde en stabiele chemische ESC-GalNAc vervoegingstechnologie. Deze technologie kan GalNAc chemisch op RNA fragmenten wijzigen om stabiliteit te verbeteren en lever gerichte levering van drugs te bevorderen. Het Medicines Company (TMC) tekende een licentie- en samenwerkingsovereenkomst met Alnylam en verkreeg de wereldwijde ontwikkelings-, productie- en commercialiseringsrechten van inclisiran.

Hoewel het achterblijft bij andere PCSK9-remmers, vereist de inclisiran-onderhoudsperiode slechts twee onderhuidse toedieningen per jaar, waardoor het een goede marktpenetratiekans is op de cholesterolverlagende geneesmiddelenmarkt. Credit Suisse voorspelde eerder dat de wereldwijde jaaromzet van Inclisiran in 2024 zal uitkomen op $ 1,13 miljard.