Novartis 'eerste complementfactor B-remmer LNP023 voor de behandeling van paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) vertoont een sterke werkzaamheid!

Novartis heeft onlangs nieuwe gegevens aangekondigd van de Fase II klinische studie (NCT03439839) van LNP023 voor de behandeling van paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) op de online jaarvergadering van de European Association for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) in 2020. LNP023 is een primeur -in-class orale, krachtige, selectieve complementfactor B (FB) -remmer. PNH is een zeldzame levensbedreigende bloedziekte die wordt gekenmerkt door complementgestuurde hemolyse, trombose en een verminderde beenmergfunctie, leidend tot slopende symptomen die de kwaliteit van leven van patiënten ernstig kunnen aantasten.

De resultaten die tijdens de vergadering werden aangekondigd, toonden aan dat ondanks het ontvangen van de complementaire C5-remmer Soliris (eculizumab) -behandeling maar nog steeds actieve hemolyse, anemie en transfusie van rode bloedcellen bij PNH-patiënten, LNP023 als aanvullende therapie bij Soliris de hematologische respons aanzienlijk verbeterde en verbeterde hemoglobinegehalte. Stop met het gebruik van Soliris en blijf LNP023 gebruiken als monotherapie, 7 van de 10 patiënten behielden hemoglobinespiegels, biomarkers van ziekteactiviteit verslechterden niet en er waren geen tekenen of symptomen van doorbraakhemolyse.

Ospedale Moscati, de hoofdonderzoeker van de studie en een professor en hoofd van de afdeling Hematologie en BMT aan de Federico II Universiteit van Napels, Italië, zei: bloedarmoede en afhankelijk van bloedtransfusies In China kan orale behandeling met LNP023 bloedtransfusie voorkomen en zinvolle klinische voordelen bieden. Deze gegevens laten duidelijk zien dat LNP023 het hemolyse-mechanisme van deze ziekte kan beheersen en het potentieel heeft om de behandelingsmodus van PNH te veranderen."

John Tsai, Head of Global Drug Development en Chief Medical Officer van Novartis, zei:" Deze fase II positieve resultaten zijn veelbelovend en effenen de weg voor verdere evaluatie van orale LNP023 als een mogelijke monotherapie en standaardzorg voor PNH. We zullen hier blijven. Ontwikkel LNP023 voor drie ziekten en onderzoek de toepassing ervan in een reeks andere ziekten die verband houden met het complementsysteem."

LNP023 chemische structuur (afbeelding bron: medchemexpress.com)

LNP023 is een eersteklas, orale, krachtige, selectieve complementfactor B (FB) -remmer die menselijk complementfactor B direct, reversibel en met hoge affiniteit kan binden. Complementfactor B maakt deel uit van de complementbypass van het menselijke immuunsysteem. Momenteel is LNP023 in klinische ontwikkeling voor de behandeling van PNH en een verscheidenheid aan nierziekten die betrokken zijn bij het complementsysteem en die ernstige onvervulde behoeften hebben, waaronder IgA-nefropathie, complement 3 glomerulopathie (C3G), atypisch hemolytisch uremisch syndroom, membraannefropathie .

In PNH werkt LNP023 stroomopwaarts van de C5-terminale route, die niet alleen intravasculaire hemolyse voorkomt, maar ook extravasculaire hemolyse. Door zich te richten op de intrinsieke pathofysiologie kan LNP023 een therapeutisch voordeel hebben ten opzichte van de huidige zorgstandaard. Momenteel voert Novartis ook een andere fase II-studie uit (NCT03896152) om LNP023 te evalueren als monotherapie voor PNH-patiënten die geen C5-remmers hebben gekregen (anti-C5-naïef), en is van plan om later dit jaar met fase III te beginnen. de studie. In de Verenigde Staten en de Europese Unie kreeg LNH023 de Orphan Drug Designation (ODD) voor de behandeling van PNH en C3G.

Aanvulling activering cascade-PNH behandelingsmodulatiedoel (foto uit literatuur: PMC6060635)

De fase II-studie (NCT03439839) die op deze bijeenkomst werd aangekondigd, is een multi-center, open-label, sequentiële 2-cohortstudie, die tot doel heeft het effect van LNP023 op de behandeling van C5-complement-remmer Soliris (eculizumab) te evalueren, maar hemolyse en behoeften Veiligheid, werkzaamheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek / farmacodynamiek bij PNH-patiënten met rode bloedceltransfusie (cohort 1: n=10). Het belangrijkste doel van de studie was om het effect van toevoeging van LNP023 aan de standaardbehandeling (Soliris) in de 13e week op het verminderen van hemolyse te evalueren. In deze studie kunnen patiënten na 13 weken behandeling met LNP023 een langdurige studie-uitbreidingsperiode ingaan, die de mogelijkheid omvat om de behandeling met Soliris aan te passen of stop te zetten op basis van het oordeel van onderzoeker&# 39.

De gegevens die tijdens de bijeenkomst werden vrijgegeven, toonden aan dat bij PNH-patiënten die ondanks behandeling met Soliris nog steeds actieve hemolyse hadden, de behandeling met LNP023 de hematologische respons en biomarkers van ziekteactiviteit verbeterde. De toevoeging van LNP023 aan de behandeling met Soliris resulteerde in een significante afname van lactaatdehydrogenase (LDH, een biomarker van intravasculaire hemolyse) en een significante verbetering van hemoglobine (Hb).

Vergeleken met de basiswaarde van alleen Soliris, verhoogde LNP023 de Hb-waarden met 2,87 g / dl (p< 0,001).="" met="" uitzondering="" van="" 2="" patiënten="" bereikten="" de="" overige="" patiënten="" (80%)="" hb-waarden="" ≥="" 12="" g="" dl="" zonder="" bloedtransfusie.="" vóór="" de="" behandeling="" met="" lnp023="" hebben="" alle="" patiënten="" een="" transfusie="" met="" rode="" bloedcellen="">

Volgens het oordeel van de onderzoeker' tot nu toe zijn, na ten minste 6 maanden aanvullende behandeling met stabiele LNP023, 7 patiënten (70%) gestopt met het gebruik van Soliris en blijven ze LNP023 als een enkele behandeling gebruiken. Belangrijk is dat de hemoglobine (Hb) -spiegels van alle patiënten die LNP023 als monotherapie kregen onveranderd bleven, de biomarkers van ziekteactiviteit veranderden niet en er waren geen tekenen of symptomen van doorbraakhemolyse.

LNP023 vertoonde ook een goede veiligheid en verdraagbaarheid, zonder ernstige behandelingsgerelateerde infecties of trombo-embolische voorvallen. Na de afsluitdatum voor de verstrekte gegevens, stopte één deelnemer die aan het begin van het onderzoek ernstige lymfopenie had, de behandeling vanwege een ernstige bijwerking (AE) van lymfoproliferatieve ziekte. De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn, slapeloosheid, rhinitis en rhinorroe.