Pfizer PF-06939926 laatste gegevens: eiwitstabiele expressie, spierfunctie blijvende verbetering

Pfizer heeft onlangs de laatste klinische gegevens vrijgegeven van de klinische fase Fase Ib-studie van gentherapie met Duchenne spierdystrofie (DMD) tijdens de virtuele bijeenkomst van de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society for Gene and Cell Therapy (ASGCT). Voorlopige gegevens van 9 ambulante DMD-jongens geven aan dat PF-06939926 intraveneuze infusietherapie een goede veiligheid heeft, de werkzaamheid bevordert en beheersbare veiligheidsgebeurtenissen.

In termen van meerdere aan werkzaamheid gerelateerde eindpunten gemeten op het 12 maanden durende tijdstip na infusie, vertoonde de behandeling met PF-06939926 blijvende en statistisch significante verbeteringen, waaronder aanhoudende expressieniveaus van mini-dystrofine, de Polaris Mobile Function Evaluation Scale (NSAA) -score heeft verbeterd, wat een bewezen methode is om de spierfunctie te meten.

DMD is een verwoestende en levensbedreigende X-gebonden ziekte die wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor dystrofine, wat nodig is voor het behoud van de stabiliteit en functie van het spiermembraan. DMD-patiënten' de degeneratie van spieren verslechtert geleidelijk met de leeftijd en ze hebben in hun tienerjaren rolstoelhulp nodig. Helaas overlijden deze patiënten meestal als twintiger. Er zijn naar schatting ongeveer 10, 000 tot 12, 000 DMD-patiënten in de Verenigde Staten.

Dr.Seng Cheng, Chief Scientific Officer van de Pfizer Rare Disease Research Unit, zei:" Op basis van de bemoedigende voorlopige werkzaamheidsgegevens en controleerbare veiligheidsgebeurtenissen waargenomen in het Phase Ib-onderzoek, geloven we dat we een potentieel kunnen bieden aan DMD-jongens Doorbraak therapie. DMD is een verwoestende ziekte met aanzienlijke onvervulde medische behoeften. We gaan zo snel mogelijk door met het fase III-project. Na goedkeuring door de toezichthouder zijn we van plan om in de tweede helft van 2020 te starten met de behandeling van DMD-patiënten in de fase III-studie. Ons project heeft het potentieel om de eerste fase III-studie van DMD-gentherapie te worden met behulp van een productieproces op commerciële schaal. Als het project succesvol is, wordt verwacht dat deze productiecapaciteit ons zal helpen dit medicijn snel naar de patiënten te brengen na goedkeuring door de toezichthouder."

Duchenne spierdystrofie (DMD) is een ernstige genetische ziekte die wordt gekenmerkt door progressieve spierdegeneratie en zwakte. Symptomen verschijnen meestal vroeg bij kinderen van 3-5 jaar oud. Deze ziekte treft vooral jongens. Spierzwakte kan al 3 jaar oud zijn, eerst de spieren van de heupen, het bekken, de dijen en schouders aantasten, en dan de skeletspieren van de armen, benen en romp. In de tienerjaren verliezen patiënten vaak hun vermogen om te lopen en worden het hart en de ademhalingsspieren aangetast, wat uiteindelijk leidt tot vroegtijdig overlijden. DMD is de meest voorkomende spierdystrofie ter wereld. DMD komt voor bij 1 bij 3500-5000 levendgeborenen.

De eerste DMD-jongen die een pf-06939926-behandeling kreeg

Afbeeldingsbron: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26 is een experimenteel recombinant adeno-geassocieerd virustype 9 (AAV 9) capside met een afgeknotte of verkorte versie van het humane dystrofine-gen (mini-dystrofine) dat wordt aangestuurd door een humane spier-specifieke promotor. Omdat AAV 9 capside het potentieel heeft om spierweefsel te targeten, werd het gekozen als drager.

In 2018 lanceerde Pfizer een fase Ib multi-center, open-label, niet-willekeurige, escalerende dosisstudie van eenmalige intraveneuze infusie van PF-06939926. Het doel van deze studie is om de veiligheid en verdraagbaarheid van PF-06939926 te evalueren. Andere doelen zijn onder meer de expressie en distributie van spierdystrofie-eiwitten en de beoordeling van spierkracht, kwaliteit en functie.

De gegevens die tijdens deze virtuele ASGCT-bijeenkomst werden verstrekt, omvatten de resultaten van een onderzoek onder 9 ambulante jongens met DMD in de leeftijd van 6-12 jaar (gemiddelde leeftijd: 8 jaar). Van deze 9 patiënten ontving 3 1 E 14 vectorgenoom / kg lichaamsgewicht (vg / kg) (beschouwd als een lage dosis) als een enkele intraveneuze infusie van PF-06939926 en de andere 6 ontving 3 E 14 vg / kg (beschouwd als hoge dosis) Eenmalige intraveneuze infusie.

Voorlopige veiligheidsresultaten:

Het primaire eindpunt van het fase Ib-onderzoek was het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van ambulante DMD-jongens binnen 12 maanden behandeling met PF-06939926. Op basis van de gegevens tot nu toe omvatten de meest voorkomende bijwerkingen waarvan vermoed wordt dat ze verband houden met PF-06939926 (AE, voorkomend bij> 40% van de patiënten) braken, misselijkheid, verminderde eetlust en koorts. Er zijn geen aanwijzingen voor klinisch relevante anti-dystrofie-eiwitten of abnormale leverfunctie zoals gedefinieerd door het dagelijkse glucocorticoïdregime.

Van de 9 patiënten werden 3 ernstige bijwerkingen (SAE) gemeld in de eerste 14 dagen na toediening, wat 1 SAE meer was dan Pfizer&# {{4) }}; s vorige update. Belangrijk is dat elke SAE volledig was opgelost en dat alle patiënten goed presteerden tijdens het laatste klinische bezoek. Het eerste geval van ernstig acuut ademhalingsfalen was aanhoudend braken dat leidde tot uitdroging, waarvoor intraveneuze anti-emetica en vochtsuppletie nodig waren. Het tweede geval van SAE betreft acute nierbeschadiging met atypisch hemolytisch uremisch syndroom (aHUS) -achtige complementactivering, waarvoor hemodialyse en eculizumabbehandeling vereist zijn. Het meest recente geval van SAE betreft trombocytopenie en aHUS-achtige complementactivering, waarvoor bloedplaatjestransfusie en eculizumab-therapie nodig zijn. Op basis van veiligheidsobservaties tijdens het onderzoeksproces heeft Pfizer het klinische onderzoeksprotocol herzien en meer monitoring- en beheersystemen toegevoegd, die hebben bijgedragen tot snelle interventie en remissie in de derde SAE.

Resultaten van secundaire en verkennende eindpunten

Secundaire eindpunten van klinische onderzoeken omvatten vloeistofchromatografie-massaspectrometrie (LCMS) om de dystrofine-eiwitconcentratie te meten en immunofluorescentie om de distributie in spiervezels te meten.

(1) Concentratie van dystrofine-eiwit

In gezond of" normaal" spieren, of spieren zonder bekende ziekten, de concentratie van dystrofine varieert sterk tussen monsters en individuen, en er is momenteel geen industriestandaard om GG-quotum te definiëren; normaal GG-quotum; niveaus. Historisch gezien is de concentratie dystrofine-eiwit gemeten met Western Blot. Vanwege de beperkingen van deze methode gebruikte Pfizer echter zijn interne expertise in eiwitkwantificering van immunoaffiniteitsmassaspectrometrie om een ​​gepatenteerde detectiemethode te ontwikkelen om spierdystrofie-eiwitconcentratie te meten met een breed dynamisch bereik en lage variabiliteit. Deze nieuwe LCMS-analysemethode is een met anti-peptide antilichaam verrijkte immunoaffiniteit vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometrie (IA-LCMS / MS) analysemethode die is geverifieerd door Pfizer in preklinische soorten en menselijke weefsels, en bespreekt met de Amerikaanse Food and Drug Administratie (FDA).

Met behulp van LCMS-analyse werden normale dystrofine-eiwitconcentraties vastgesteld om&# 39 van patiënten te vergelijken; secundaire eindpuntresultaten. Deze", normale" referentieniveaus zijn gebaseerd op skeletspierbiopten van monsters van 60 kinderen' In de fase Ib-studie toonden de nieuwe resultaten van open spierbiopsie van biceps bij 3 patiënten in het laaggedoseerde cohort aan dat het gemiddelde percentage normale spierdystrofie-eiwitten na 2 maanden {{{{{ 13}}}}. 0%. In het hooggedoseerde cohort was het gemiddelde percentage normaal spierdystrofie-eiwit na 12 maanden bij 3 patiënten met gegevens over 12 maanden 51. 6%. Er waren significante verschillen tussen de twee groepen voor en na behandeling (p< 0.="" 005="" [n="9]" na="" 2="" maanden,="">< 0.="" {{19="" }}="" [n="6]" na="" 12="" maanden).="" de="" stijging="" van="" de="" dystrofinespiegels="" die="" werd="" waargenomen="" na="" 2="" maanden="" hield="" gewoonlijk="" aan="" na="" 12="" maanden,="" en="" 5="" van="" 6="" jongens="" vertoonden="" micromusculaire="" dystrofie-eiwitconcentraties="" tussen="" de="" 2="" maand="" en="" 12="" maandtijdstip="">

(2) Verdeling van spierdystrofie-eiwitten

Nieuwe resultaten van een open spierbiopsie van twee dosisniveaus van biceps met behulp van een bijgewerkt digitaal platform, en analyse met behulp van een nieuw kwantitatief beeldvormingsalgoritme dat de immunofluorescentie van dystrofine-eiwit laat zien om spiervezels van dystrofine tot expressie te brengen Proportionele meting. Onder de 3 patiënten in de lage-dosisgroep was het gemiddelde percentage positieve vezels {{{{{{{}}}}}}}. 5% bij {{4 }} maanden en 21. {{6}}% op 1 {{6}} maanden. Onder de 6 patiënten in de groep met hoge doses was het gemiddelde percentage positieve vezels na {{4}} maanden 48. 4%. In de groep met hoge doses hadden 3 patiënten met 1 {{6}} - maanden een gemiddeld percentage positieve vezels na 1 {{6}} maanden van {{3 }} 0. 6%.

(3) Functionele evaluatie

In deze studie wordt functionele beoordeling als verkennend beschouwd, omdat het aantal geplande patiënten in de open-label studie klein is en er een risico op vertekening bestaat. De voorlopige resultaten van de Polaris Movement Function Evaluation Scale (NSAA) werden echter verkregen voor 6 patiënten die minstens 1 jaar werden gevolgd, waarvan 3 patiënten een lage dosis PF kregen 06939926 en 3 patiënten kregen een hoge dosis PF-06939926. Hoewel de NSAA-score voor natuurlijke historie bij baseline variabel is, is de score van DMD-patiënten ouder dan 6 jaar gewoonlijk stabiel of afnemend, en het tempo van progressie is gerelateerd aan de leeftijd en functie bij baseline. De British Natural History Database (Muntoni et al., PLoS ONE, 2019) ​​meldt dit model. In vergelijking met de scores van de onafhankelijke externe controlegroep hadden patiënten in de Pfizer Phase Ib-studie na één jaar een significante functionele verbetering van de NSAA-score ten opzichte van het uitgangsniveau; de onafhankelijke externe controlegroep kwam uit recente eerdere klinische onderzoeken waarbij DMD-jongens betrokken waren, werden speciaal op elkaar afgestemd op basis van leeftijd, gewicht en functie (specifieke gegevens: de mediane NSAA-totaalscore in de externe placebogroep nam af met 4 punten [N= 61], terwijl de totale score van stadium Ib-patiënten verbeterde met 3. 5 punten [N= 6], p=0. 003).

Een tweede verkennende analyse met MRI toonde aan dat het dijvetgehalte van jongens die een hoge dosisbehandeling kregen 12 maanden na de behandeling, afnam. Jongens met DMD vertonen meestal een geleidelijk verlies van contractiliteit of droge spieren en worden vervangen door vet en vezelig weefsel. In deze studie hadden jongens in de behandelingsgroep met hoge doses een verlaagd vetgehalte in vergelijking met de externe placebogroep, wat suggereert dat gentherapie de spiervezelgezondheid en -kwaliteit van deze jongens kan verbeteren. Er was geen afname van het vetgehalte in de lage-dosisgroep.

Dr. Seng Cheng, Chief Scientific Officer van Pfizer's Rare Disease Research Unit, zei: "Samen geloven we dat deze gegevens de opvatting ondersteunen dat behandeling met 3 E 14 vg / kg bij PF-06939926 kan resulteren in de expressie van potentieel therapeutische niveaus van kleine spierdystrofie-eiwitten, wat zich kan vertalen in meetbare verbetering in spierfunctie en gezondheid van DMD-patiënten. We willen ook alle patiënten, hun families, onderzoekers, onderzoekers, andere clinici en belangenorganisaties bedanken voor hun hulp bij het bevorderen van Duchenne spierdystrofie Enthousiasme, expertise en input bij klinisch onderzoek en verpleging in de gemeenschap.