Skysona: De eerste gentherapie voor de behandeling van cerebrale bijnierleukodystrofie (CALD)!---2/2

Skysona is een eenmalige gentherapie die Lenti-D lentiviral vector (LVV) gebruikt voor in vitro transductie en een functionele kopie van het ABCD1-gen toevoegt aan de eigen hematopoëtische stamcellen (HSC) van de patiënt. De toevoeging van het functionele ABCD1-gen kan ALD-eiwit (ALDP) in het lichaam van de patiënt produceren, waarvan wordt aangenomen dat het de ontbinding van VLCFA helpt. De uitdrukking van ALDP en de rol van Skysona zullen naar verwachting levenslang duren. Het doel van skysona behandeling is om de progressie van CALD te voorkomen, waardoor de zenuwfunctie zoveel mogelijk behouden blijft, inclusief het behoud van de motorische functie en communicatieve vaardigheden. Belangrijk is dat bij Skysona-behandeling het niet nodig is om een donor HSC van een andere persoon te verkrijgen.

Voorheen was de enige beschikbare behandelingsoptie voor CALD-patiënten de transplantatie van stamcellen van donoren, allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HSCT) genoemd, die geassocieerd was met ernstige potentiële complicaties en mortaliteit, wanneer er geen overeenkomende donor van broers en zussen (MSD) was, patiënten hebben een verhoogd risico. Naar schatting heeft meer dan 80% van de patiënten met de diagnose CALD geen MSD.

Skysona behandelingsproces

De Europese Unie heeft Skysona goedgekeurd op basis van de werkzaamheids- en veiligheidsgegevens van het fase 2/3 Starbeam-onderzoek (ALD-02). Daarnaast loopt de Fase 3 ALD-104 studie (N=19). Alle patiënten die de ALD-102-studie hebben voltooid en degenen die de ALD-104-studie zullen voltooien, moeten deelnemen aan de langetermijnopvolgingsstudie (LTF-304).

Het primaire werkzaamheidseindpunt van de belangrijkste ALD-102-studie is overleving 2 jaar na de behandeling zonder een van de 6 grote disfuncties (MFD), het niet ontvangen van de tweede allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HSCT) of het percentage patiënten dat reddingscellen kreeg en de follow-up niet binnen 2 jaar introk of verloor. Zes MFD's zijn ernstige handicaps die vaak voorkomen bij CALD en worden beschouwd als de meest diepgaande impact op het vermogen van de patiënt om zelfstandig te leven: verlies van communicatie, corticale blindheid, behoefte aan maagvoeding, algemene incontinentie, rolstoelafhankelijkheid en volledig verlies van autonome mobiliteit.

Vanaf oktober 2020 hebben 32 patiënten een Skysona-behandeling ondergaan in de ALD-102-studie, en 30 van hen kunnen worden geëvalueerd in de 24e maand van follow-up. Vanaf de data cutoff datum bereikte 90% (27/30) van de patiënten het MFD-vrije overlevingseindpunt in maand 24. Zoals eerder vermeld, trokken twee patiënten zich terug uit de studie op basis van het oordeel van de onderzoeker, en één patiënt ervoer snelle ziekteprogressie vroeg in de studie, wat leidde tot multiple sclerose en daaropvolgende dood.

In de ALD-102 studie hadden 26 van de 28 waardevolle patiënten een neurologische functiescore (NFS) van ≤1 tot 24 maanden. Onder hen hadden 24 patiënten geen verandering in NFS, wat aangeeft dat de neurologische functie van de meeste patiënten behouden blijft. Alle patiënten die de ALD-102 studie voltooiden, namen deel aan de langdurige follow-up van de LTF-304 studie.

Skysona vertoonde een blijvend effect op MFD-vrije overleving. De meeste patiënten (26/27, 96,3%) die deelnamen aan de LTF-304 studie leefden nog en bleven MFD-vrij bij de laatste follow-up. De mediane follow-uptijd was 3,2 jaar (38,6 maanden; minimaal: 13,4 maanden; maximaal: 82,7 maanden). Veertien patiënten werden gedurende ten minste het vijfde jaar opgevolgd. Een patiënt die deelnam aan de LTF-304 studie weigerde verdere follow-up.

In deze studie weerspiegelde de veiligheid/verdraagbaarheid van behandelingsopties (waaronder mobilisatie/verzameling van één cel, conditionering en Skysona-infusie) voornamelijk de bekende effecten van mobilisatie/aferese en conditionering. De bijwerkingen van Skysona waargenomen in klinische studies omvatten virale cystitis, pancytopenie en braken.

In klinische studies (ALD-102/LTF-304 en ALD-104) bij 51 patiënten die een Skysona-behandeling kregen, werden geen graft-versus-hostziekte (GVHD), graftfalen of -afstoting en transplantatiegerelateerde dood (TRM) gemeld , Replicatie actief lentivirus. Klan expansie die leidde tot clonaliteit werd gevonden bij patiënten behandeld met Skysona. Hoewel er geen meldingen zijn van lentivirale vectorgemedieerde insertiemutaties die tumoren veroorzaken, waaronder myelodysplasie, leukemie of lymfoom geassocieerd met Skysona, is er nog steeds een theoretisch risico op kwaadaardige tumoren na skysona-behandeling.