De antagonist Yselty (linzagolix) wordt in de Verenigde Staten beoordeeld met een flexibel doseringsschema!

ObsEva SA is een Zwitsers biofarmaceutisch bedrijf dat zich toelegt op de ontwikkeling en commercialisering van nieuwe therapieën om de reproductieve gezondheid van vrouwen te verbeteren. Onlangs maakte het bedrijf bekend dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) een nieuwe medicijnaanvraag (NDA) voor Yselty (linzagolix, 100 mg en 200 mg): voor premenopauzale vrouwen voor de behandeling van menorragie geassocieerd met vleesbomen (zware menstruatiebloedingen, HMB). De FDA heeft de NDA's"Rescription Drug User Fees Act" (PDUFA) streefdatum als 13 september 2022. Momenteel wordt Yselty ook beoordeeld door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) en zal naar verwachting de definitieve resultaten van de beoordeling ontvangen in het vierde kwartaal van 2021. Eerder heeft ObsEVa een partnerschap gesloten met Syneos Health ondersteunt de commercialisering van Yselty' in de Verenigde Staten en de Europese Unie.

Yselty's actief farmaceutisch ingrediëntlinzagolix(voorheen bekend als OBE2109) is een nieuwe, orale, eenmaal daagse GnRH-receptorantagonist met potentieel de beste eigenschappen in zijn klasse. Momenteel wordt linzagolix ontwikkeld voor de behandeling van menorragie (HMB) geassocieerd met vleesbomen en pijn geassocieerd met endometriose. ObsEva verkreeg eind 2015 de licentie van linzagolix van Kissei en verkreeg het recht om het product wereldwijd te commercialiseren (met uitzondering van Azië).

Indien goedgekeurd, wordt Yselty de enige GnRH-antagonist met een flexibel doseringsschema voor de behandeling van baarmoederfibromen: (1) 100 mg eenmaal per dag, geschikt voor contra-indicaties of om het gebruik van aanvullende hormoontherapie (add-backtherapie) te vermijden , ABT: 1 mg estradiol en 0,5 mg norethindronacetaat); (2) 200 mg eenmaal daags gecombineerd met ABT, geschikt voor langdurig gebruik (langer dan 6 maanden); (3) 200 mg eenmaal per dag voor kortdurend gebruik Gebruikt wanneer het nodig is om het volume van vleesbomen snel te verminderen.

In de Verenigde Staten lijden miljoenen vrouwen aan vleesbomen. Yselty zal een grote onvervulde medische behoefte aanpakken en geïndividualiseerde behandelingsopties bieden voor een breder scala aan vrouwelijke patiënten.

Het klinische fase 3-programma van Yselty' voor de behandeling van baarmoederfibromen omvat twee belangrijke klinische onderzoeken PRIMROSE 1 (VS, n=574) en PRIMROSE 2 (Europa en VS, n=535). De NDA omvat de resultaten van de actieve behandeling van 24 weken van de twee onderzoeken, evenals de ondersteunende resultaten van vervolgbezoeken na 52 en 76 weken behandeling. Deze onderzoeken hebben de succescriteria bereikt: lage dosis (100 mg, eenmaal per dag) en hoge dosis (200 mg, eenmaal per dag)linzagolixmet en zonder add-back-therapie (add-back-therapie, ABT: 1 mg) Zowel estradiol als 0,5 mg norethindronacetaat kunnen HMB geassocieerd met baarmoederfibromen effectief behandelen en hebben aanvaardbare voordelen-risico's.

linzagolix chemische structuur

De PRIMROSE 1-studie werd uitgevoerd in de Verenigde Staten, waarbij in totaal 574 vrouwen met vleesbomen werden ingeschreven; de PRIMROSE 2-studie werd gelanceerd in Europa en de Verenigde Staten, en in totaal werden 535 vrouwen met baarmoederfibromen geïncludeerd. In beide klinische onderzoeken kregen patiënten 100 mg of 200 mg linzagolix (met en zonder het hormoon ABT) of placebo. Het primaire eindpunt van de twee onderzoeken was de verlaging van HMB in week 24 van de behandeling; responders werden gedefinieerd als: patiënten die gemeten met behulp van basische hemoglobine, menstrueel bloedverlies (MBL) ≤ 80 ml en MBL daalden met ≥ 50% vanaf baseline. Secundaire eindpunten zijn onder meer amenorroe, tijd tot MBL-reductie, hemoglobine (Hb), pijn en kwaliteit van leven (QoL). Veiligheidseindpunten zijn onder meer botdichtheid (BMD) en bijwerkingen (AE). Tijdens de onderzoeksperiode werd geen calcium/vitamine D verstrekt. De botmineraaldichtheid werd gemeten door middel van dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA)-scan bij baseline, 24 weken, 52 weken en 76 weken (geëvalueerd 6 maanden na de behandeling).

De resultaten toonden aan dat beide onderzoeken met succes het primaire eindpunt bereikten: in vergelijking met placebo hadden alle dosisgroepen een statistisch en klinisch significante vermindering van HMB. De studie wees uit datlinzagolixheeft een duidelijke dosis-effectiviteitsrespons en het hoogste primaire eindpuntresponspercentage werd waargenomen bij vrouwen die 200 mg kregen in combinatie met ABT. In termen van secundaire eindpunten (amenorroe, tijd tot MBL-reductie, hemoglobinespiegels bij patiënten met anemie, pijn, kwaliteit van leven) lieten alle doses significante verbeteringen zien. Het volume van de baarmoeder en vleesbomen in de 200 mg dosisgroep nam snel en significant af.

In de PRIMROSE 1-studie was het responspercentage van de 200 mg+ABT-groep 75,5% (p<0.001), het="" responspercentage="" van="" de="" 100="" mg="" (geen="" abt)-groep="" was="" 56,4%="" (p="0.003" ),="" en="" de="" placebogroep="" was="" 35,0%.="" het="" algehele="" veiligheidsprofiel="" was="" in="" overeenstemming="" met="" de="" verwachtingen="" en="" de="" meest="" voorkomende="" bijwerkingen="" (die="" bij="" meer="" dan="" 5%="" van="" de="" patiënten="" optraden)="" waren="" hoofdpijn="" en="" opvliegers.="" de="" gemiddelde="" procentuele="" verandering="" in="" bmd="" ten="" opzichte="" van="" baseline="" is="" klein,="" wat="" consistent="" is="" met="" elke="" behandeling="" met="">

In de PRIMROSE 2-studie was het responspercentage van de 200 mg+ABT-groep 93,9% (p<0.001), het="" responspercentage="" van="" de="" 100="" mg="" (geen="" abt)-groep="" was="" 56,7%="" (p&]="" lt;0,001),="" en="" de="" placebogroep="" was="" 29,4%.="" het="" algehele="" veiligheidsprofiel="" was="" in="" overeenstemming="" met="" de="" verwachtingen="" en="" de="" meest="" voorkomende="" bijwerkingen="" (die="" bij="" meer="" dan="" 5%="" van="" de="" patiënten="" optraden)="" waren="" hoofdpijn="" en="" opvliegers.="" de="" gemiddelde="" procentuele="" verandering="" in="" bmd="" ten="" opzichte="" van="" baseline="" is="" erg="" klein,="" wat="" consistent="" is="" met="" eerdere="" klinische="" onderzoeken.="" de="" resultaten="" van="" 52="" weken="" toonden="" aan="" dat="">linzagolixbehandeling kan HMB continu en effectief verminderen. De responspercentages van de 200 mg+ABT-groep en de 100 mg (zonder ABT)-groep waren respectievelijk 91,6% en 53,2%. Bovendien werd, vergeleken met de 24e week, een kleine stapsgewijze verandering in BMD waargenomen in de 52e week.