De GlaxoSmithKline PARP remmer Zejula (Zeraku) ging de Amerikaanse FDA real-time oncologie review!

GlaxoSmithKline (GSK) onlangs aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft ingestemd met een aanvullende nieuwe toepassing van geneesmiddelen (sNDA) ingediend door haar, die goedkeuring zoekt voor Zejula , Nirapalil), als een onderhoudstherapie voor patiënten met gevorderde eierstokkanker die reageren op platina-bevattende chemotherapie in de eerste lijn therapie, ongeacht de biomarker status. De FDA zal de sNDA beoordelen door middel van een real-time oncologie review (RTOR) proefproject. Het project heeft tot doel een effectiever beoordelingsproces te onderzoeken om ervoor te zorgen dat patiënten zo vroeg mogelijk veilige en effectieve behandelingsgeneesmiddelen krijgen.

Deze toepassing is gebaseerd op de resultaten van de PRIMA (ENGOT-OV26 / GOG-3012) fase III klinische studie evaluatie van Zejula eerstelijns onderhoudstherapie voor gevorderde eierstokkanker. Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie uitgevoerd bij patiënten met gevorderde (stadium III of IV) eierstokkanker die reageerden op de behandeling met eerstelijns platina-bevattende chemotherapie en evalueerde Zejula als eerstelijns onderhoudstherapie ten opzichte van placebo Werkzaamheid en veiligheid. In de studie werden patiënten die remissie kregen na eerstelijns chemotherapie op basis van platina willekeurig toegewezen om onderhoudsbehandeling met Zejula of placebo te ontvangen in een 2: 1-verhouding. De studie gebruikte progressievrije overleving (PFS) om de werkzaamheid van Zejula als eerstelijns onderhoudstherapie te beoordelen. Het studieprotocol werd aangepast om geïndividualiseerde Zejula eerste behandeling op te nemen: voor patiënten met baseline lichaamsgewicht<77 kg="" and="" or="" platelet="" count=""><150k μl,="" the="" initial="" dose="" is="" 200="" mg="" once="" daily;="" for="" all="" other="" patients,="" the="" initial="" dose="" is="" 300mg="" once="" a="">

De resultaten van het onderzoek zijn bekend gemaakt tijdens de Jaarvergadering van de European Society of Medical Oncology (ESMO) 2019. De resultaten toonden aan dat de studie het primaire eindpunt bereikte: in de gehele studiepopulatie (ongeacht de biomarkerstatus), bij gebruik in eerstelijns onderhoudstherapie, verminderde Zejula het risico op ziekteprogressie of overlijden aanzienlijk in vergelijking met 38% (HR = 0,62, 95% BI: 0,50-0,75, p<0.001). importantly,="" both="" clinically="" and="" statistically="" significant="" benefits="" were="" shown="" in="" the="" subgroups="" of="" homologous="" recombination="" defects="" (hrd="" positive)="" and="" normal="" homologous="" recombination="" (hrd="" negative).="" these="" results="" are="" driven="" by="" a="" reduction="" in="" the="" clinically="" significant="" risk="" of="" disease="" progression:="" brca-mutated="" tumors="" (60%="" reduction="" in="" risk,="" hr="0.40," 95%="" ci:="" 0.27-0.62,="" p=""><0.001), homologous="" recombination="" defects="" (hrd="" positive)="" brca="" wild-type="" tumor="" (reduced="" risk="" by="" 50%,="" hr="0.50" [95%="" ci:="" 0.30–0.83],="" p="0.006)," normal="" homologous="" recombination="" (hrd="" negative)="" tumor="" (reduced="" risk="" by="" 32%,="" hr="0.68" [95%="" ci="0.49–0.94]," p="">

In de tussentijdse analyse van de algehele overleving (OS), Zejula toonde ook een bemoedigende OS verbetering trend in vergelijking met placebo. Een vooraf geplande tussentijdse analyse van het OS toonde aan dat zejula in de gehele studiepopulatie ten goede kwam (HR 0,70; 95% BI: 0,44-1,11). In de HR-ondergroep overleefde 91% van de met Zejula behandelde patiënten 24 maanden behandeling en 85% van de met placebo behandelde patiënten (HR = 0,61; 95% BI: 0,27-1,40). Deze gegevens zijn nog niet volwassen en hun betekenis is nog niet volledig begrepen. Tussentijdse OS-analyse toonde ook aan dat in de subgroep met voldoende HR 81% van de patiënten die Zejula kregen, overleefde op 24 maanden behandeling, vergeleken met 59% van de patiënten die placebo kregen (HR = 0,51; 95% BI: 0,27-0,97).

Het veiligheidsprofiel dat in dit onderzoek wordt getoond, verschilt niet van het veiligheidsprofiel dat Zejula kent. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger bij Zejula zijn bloedarmoede (31%), trombocytopenie (29%) en neutropenie (13%). Het implementeren van een geïndividualiseerd doseringsregime op basis van lichaamsgewicht en/of bloedplaatjestelling kan de incidentie van bijwerkingen (TEAE) van hematologische behandelingen verminderen. Er zijn geen nieuwe veiligheidssignalen gevonden. De geverifieerde resultaten van het patiëntrapport geven aan dat de kwaliteit van leven van de Zejula-behandelingsgroep en de placebogroep vergelijkbaar zijn.

In de Verenigde Staten, ongeveer 22.000 vrouwen worden gediagnosticeerd met eierstokkanker per jaar. Eierstokkanker is de vijfde belangrijkste oorzaak van kanker dood bij vrouwen. Hoewel eerstelijns platinahoudende chemotherapie een hoge respons heeft, zal ongeveer 85% van de patiënten een herhaling van de ziekte ervaren. Eenmaal teruggevallen, is het moeilijk te genezen, en het interval tussen elke terugval wordt verkort.

De PRIMA-studie schreef patiënten in die respons vertoonden op eerstelijns platinahoudende chemotherapie, waaronder patiënten met een hoog risico op ziekteprogressie. Dit is een populatie met zeer onvervulde medische behoeften en ondervertegenwoordiging in eerdere eerstelijns onderzoeken naar eierstokkanker. De studie is een mijlpaal studie en de gegevens toont het belang van Zejula eerstelijns onderhoudstherapie en het klinische voordeel voor vrouwen met eierstokkanker. Zejula single-agent eerstelijns onderhoudsbehandeling na een operatie en eerstelijns platinahoudende chemotherapie zal patiënten voorzien van een belangrijke nieuwe behandelingsoptie, en het is mogelijk om de ziekte fundamenteel te behandelen met eierstokkanker.

Zejula's actieve farmaceutische ingrediënt is niraparib, dat is een orale kleine molecuul poly ADP ribose polymerase (PARP) remmer die kan profiteren van gebreken in de DNA-reparatie route om bij voorkeur te doden kankercellen. Deze manier van handelen geeft de behandeling van het geneesmiddel Het potentieel van een breed scala van tumoren met gebreken in DNA-reparatie. PARP wordt geassocieerd met een breed scala van tumortypes, met name borst- en eierstokkanker.

Zejula werd ontwikkeld door Tesaro en GlaxoSmithKline nam Tesaro in december 2018 over voor US $ 5,1 miljard (ongeveer £ 4 miljard). Eind september 2016 bereikten Zaiding Pharmaceuticals en Tesaro een licentieovereenkomst om de rechten van Zejula op het vasteland van China, Hong Kong en Macau te machtigen.

Zejula werd in maart 2017 goedgekeurd voor marketing in de Verenigde Staten. De momenteel goedgekeurde indicaties omvatten: (1) Voor patiënten met een teruggevallen epitheliale eierstokkanker, eileiderkanker of primaire peritoneale kanker die geheel of gedeeltelijk zijn verlicht door platinahoudende chemotherapie Onderhoudsbehandeling. (2) Voor gevorderde eierstokkanker, eileiderkanker of primair peritoneum dat eerder 3 of meer chemotherapieregimes heeft gekregen en waarvan de kanker wordt geassocieerd met een homologe recombinatiedefect (HRD) positieve status gedefinieerd in een van de volgende 2 voorwaarden Behandeling van kankerpatiënten: a) schadelijke of vermoedelijkschadelijke BRCA-mutaties; b) genomische instabiliteit (GIS) en progressie van de ziekte gedurende 6 maanden na de reactie op de laatste platinabevattende chemotherapie.

In Hongkong en Macau, China, is Zejula goedgekeurd voor notering in oktober 2018 en juni 2019. Op het vasteland van China heeft de National Drug Administration (NMPA) Zejula op 27 december 2019 goedgekeurd. De indicaties voor dit medicijn zijn: terugkerende epitheliale eierstokkanker voor volledige of gedeeltelijke remissie van platinahoudende chemotherapie, Onderhoudsbehandeling voor volwassen patiënten met eileiderkanker of primaire peritoneale kanker.

Zejual is een potentieel best-in-class PARP-remmer vanwege de gedifferentieerde werkzaamheid, eenmaal per dag dosis en superieure farmacokinetische kenmerken, met inbegrip van het vermogen om de bloed-hersenbarrière vermogen kruis. Naast eierstokkanker wordt Zejula momenteel geëvalueerd als monotherapie en combinatietherapie voor longkanker, borstkanker en prostaatkanker.