De krachtige KIT-remmer Ayvakit vroeg een nieuwe indicatie aan in de VS, en CStone Pharmaceuticals ontwikkelde het in China!

Blueprint Medicines, een partner van CStone, is een bedrijf in precisiegeneeskunde dat gespecialiseerd is in genetisch gedefinieerde kanker, zeldzame ziekten en immunotherapie voor kanker. Onlangs kondigde het bedrijf aan dat het een aanvullende nieuwe medicijnaanvraag (sNDA) voor het gerichte antikankermedicijn Ayvakit (avapritinib) heeft ingediend bij de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van geavanceerde systemische mastocytose (SM) bij volwassen patiënten. Ayvakit is een krachtige en selectieve remmer van de D816V-mutatiekit (de belangrijkste motor van SM) en wordt momenteel ontwikkeld voor de behandeling van geavanceerde en niet-gevorderde SM.

Blueprint heeft om een ​​prioriteitsbeoordeling van sNDA gevraagd, en indien goedgekeurd, zal de beoordelingscyclus naar verwachting worden verkort tot 6 maanden. De FDA heeft een evaluatieperiode van 60 dagen om te bepalen of de sNDA volledig en aanvaardbaar is voor indiening. Eerder heeft de FDA Ayvakit een baanbrekende geneesmiddelaanduiding (BTD) verleend voor de behandeling van geavanceerde SM, waaronder: agressieve SM (ASM), SM met gerelateerde hematologische tumoren (SM-AHN) en mestcelleukemie (MCL).

Blueprint R& D President Fouad Namouni, MD, zei:" De toepassing van' vandaag is een belangrijke stap op weg naar ons doel. Ons doel is om Ayvakit beschikbaar te maken voor patiënten met gevorderde SM, een slopende en levensbedreigende zeldzame ziekte. . Onze applicatie is gebaseerd op een ongekende klinische gegevensset op het gebied van SM-ziekte, waaruit blijkt dat patiënten die met Ayvakit zijn behandeld een hoog algemeen responspercentage (ORR) en volledig responspercentage (CR) hebben behaald, en een verlengde overleving. Het medicijn wordt goed verdragen. We kijken ernaar uit om tijdens de beoordelingsperiode nauw samen te werken met de Amerikaanse FDA om de eerste nauwkeurige behandeling voor de onderliggende oorzaak van SM te lanceren."

SM is een zeldzame en invaliderende ziekte. Bijna alle patiënten worden veroorzaakt door de KIT D816V-mutatie. Ongecontroleerde proliferatie en activering van mestcellen kan leiden tot levensbedreigende complicaties. Onder de geavanceerde SM-subtypen is de mediane totale overleving (OS) van agressieve SM (ASM) ongeveer 3,5 jaar en de mediane OS van SM met gerelateerde hematologische tumoren (SM-AHN) ongeveer 2 jaar. Mestcel De mediane OS voor leukemie (MCL) is minder dan 6 maanden. Ayvakit is een precisietherapie voor SM, en het is de enige zeer krachtige KIT D816V-remmer die klinisch is bewezen bij SM.

Momenteel is er geen goedgekeurde behandeling die de KIT D816V-mutatie selectief remt. De multikinaseremmer midostaurine is goedgekeurd voor de behandeling van gevorderde SM. Volgens de IWG-norm is de ORR 28%. ORR wordt gedefinieerd als volledige remissie, gedeeltelijke remissie of klinische verbetering.

In september van dit jaar maakte Blueprint de positieve topresultaten bekend van de klinische Fase I EXPLORER- en Fase II PATHFINDER-onderzoeken waarin Ayvakit werd geëvalueerd bij patiënten met gevorderde SM. In overeenstemming met de eerder gerapporteerde resultaten van de EXPLORER-studie, benadrukt het de transformatieve effecten die door Ayvakit zijn aangetoond: de belasting van de mestcellen van patiënten wordt aanzienlijk verminderd, met een hoog algehele responspercentage (ORR: 75%) en een volledig responspercentage (CR) in het algemeen. survival De periode (OS) is significant langer dan de historische resultaten. In deze studie werd Ayvakit over het algemeen goed verdragen, en de veiligheid van 200 mg eenmaal daags (QD) vertoonde verbetering.

EXPLORER- en PIONEER-testgegevens:

In deze twee onderzoeken werden 85 patiënten beoordeeld op werkzaamheid volgens de gemodificeerde IWG-MRT-ECNM-standaard (IWG-standaard), waaronder 44 patiënten die werden behandeld met een startdosis van 200 mg eenmaal daags (QD). Deadline voor rapportage van de beste resultaten: de EXPLORER-studie is 27 mei 2020, de PHTHFINDER-studie is 23 juni 2020 en de mitigatiebeoordeling die door het centrum is beoordeeld, zal in september 2020 worden afgerond. Het eindpunt van de registratie is gebaseerd op de centrale beoordeling van de algemene responspercentage (ORR) en responsduur (DOR). ORR wordt gedefinieerd als volledige remissie, gedeeltelijke remissie of klinische verbetering van volledig of gedeeltelijk herstel van het aantal perifere bloedcellen (CR / CRh). Alle gerapporteerde klinische reacties zijn bevestigd.

In de EXPLORER-studie konden 53 patiënten worden beoordeeld op remissie, de mediane follow-uptijd was 27,3 maanden, de ORR was 76% (95% BI: 62%, 86%) en 36% van de patiënten behaalde CR / CRh. De mediane DOR was 38,3 maanden (95% BI: 21,7 maanden, NE). De mediane OS kan niet worden geschat (95% BI: 46,9 maanden, NE).

Een vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse van de PHTHFINDER-studie toonde aan dat 32 patiënten kunnen worden beoordeeld op remissie, met een mediane follow-uptijd van 10,4 maanden, een ORR van 75% (95% BI: 57%, 89%) en 19 patiënten. % van de patiënten bereikte CR / CRh. Bovendien toonden de gegevens aan dat de opluchting in de loop van de tijd bleef toenemen, in een tempo dat consistent was met de EXPLORER-studie. De mediane DOR kan niet worden geschat (95% BI: NE, NE) en OS werd niet geëvalueerd vanwege het tijdstip van inschrijving van patiënten in het PHTHFINDER-onderzoek. De topresultaten van de PHTHFINDER-studie zijn gebaseerd op een vooraf geplande analyse om de superioriteit van Ayvakit en de eerder gerapporteerde ORR (28%) van de multikinaseremmer midostaurine te evalueren op basis van IWG-criteria. De tussentijdse analyse bereikte het primaire eindpunt (p=0,0000000016).

In de gepoolde werkzaamheidsanalyse van de 200 mg QD-dosisgroep konden 44 patiënten worden beoordeeld op werkzaamheid. De mediane follow-uptijd was 10,4 maanden. In deze groep was de ORR 68% en 18% van de patiënten bereikte CR / CRh.

De veiligheidsgegevens waren consistent met de eerder gerapporteerde resultaten en er werden geen nieuwe signalen waargenomen. Ayvakit wordt over het algemeen goed verdragen en de meeste bijwerkingen (AE) worden gerapporteerd als graad 1 of 2. In de EXPLORER- en PHTHFINDER-onderzoeken toonde Ayvakit aan dat in vergelijking met alle doses de verdraagbaarheid verbeterd was bij de startdosis van 200 mg QD. In deze twee onderzoeken stopte 8,1% van de patiënten met Ayvakit vanwege behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE).

De resultaten van de eerder gerapporteerde EXPLORER-studie toonden aan dat reeds bestaande ernstige trombocytopenie (volgens schattingen van Blueprint Medicines, optreedt bij ongeveer 10% -15% van de patiënten met gevorderde SM) en dat de startdosis van 300 mg QD of hoger intracraniële bloeding is ( ICB) Risicofactoren. Op basis van deze gegevens heeft Blueprint Medicines richtlijnen voor behandelingsbeheer geïmplementeerd in de onderzoeken EXPLORER en PATHFINDER, waaronder uitsluitingscriteria voor reeds bestaande ernstige trombocytopenie, routinematige bloedplaatjescontrole en richtlijnen voor het onderbreken van de nooddosis voor ernstige trombocytopenie. Van de 76 patiënten in de EXPLORER- en PATHFINDER-studies zonder reeds bestaande ernstige trombocytopenie, hadden 2 patiënten (2,6%) een ICB-gebeurtenis. De twee bijwerkingen waren zowel graad 1 als asymptomatisch. Deze veiligheidsgegevens verifiëren de klinische impact van richtlijnen voor behandelingsbeheer.

Het actieve farmaceutische ingrediënt van Ayvakit is avapritinib, dat selectief en sterk KIT- en PDGFRA-mutante kinasen kan remmen. Het medicijn is een type I-remmer die is ontworpen om de actieve kinase-conformatie aan te pakken; alle oncogene kinasen signaleren door deze conformatie. Van avapritinib is aangetoond dat het een breed remmend effect heeft op GIST-gerelateerde KIT- en PDGFRA-mutaties, waaronder een sterke activiteit tegen activerende lusmutaties geassocieerd met resistentie tegen momenteel goedgekeurde therapieën.

In vergelijking met goedgekeurde multikinaseremmers is avapritinib significant selectiever voor KIT en PDGFRA dan andere kinasen. Bovendien is avapritinib uniek ontworpen om selectief te binden aan en remming van de D816-mutatie KIT, die een veel voorkomende ziekteveroorzaker is bij ongeveer 95% van de patiënten met systemische mastocytose (SM). Preklinische studies hebben aangetoond dat avapritinib KIT D816V sterk kan remmen met een subnanomolaire potentie en een minimale activiteit buiten het doelwit heeft.

Ayvakit werd in januari 2020 door de Amerikaanse FDA goedgekeurd voor de behandeling van niet-reseceerbare of gemetastaseerde GIST-volwassenen met mutaties in exon 18 van het van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor alfa (PDGFRA) -gen (inclusief de PDGFRA D842V-mutatie). Het is vermeldenswaard dat Ayvakit de eerste precisietherapie is die is goedgekeurd voor GIST en het eerste medicijn met een hoge activiteit tegen GIST met een mutatie in exon 18 van het PDGFRA-gen.

CStone Pharmaceuticals bereikte een exclusieve samenwerkings- en licentieovereenkomst met Blueprint Medicines en verkreeg de ontwikkelings- en commercialiseringsrechten van drie kandidaat-geneesmiddelen, waaronder Ayvakit in Groot-China. In maart van dit jaar kondigde CStone Pharmaceuticals de indiening aan van een nieuwe aanvraag voor een lijst met geneesmiddelen voor avapritinib in Taiwan, China. In april van dit jaar kondigde CStone Pharmaceuticals aan dat de National Medical Products Administration (NMPA) een nieuwe aanvraag voor een geneesmiddelenlijst voor avapritinib zal accepteren, die 2 indicaties omvat, namelijk: (1) voor de behandeling van van bloedplaatjes afgeleide groeifactor receptor alfa (PDGFRA) ) Volwassen patiënten met inoperabele of gemetastaseerde GIST met mutaties in exon 18 (inclusief PDGFRA D842V-mutatie); (2) Volwassen patiënten met inoperabele of gemetastaseerde GIST van de vierde lijn. Dit is CStone' s eerste nieuwe aanvraag voor een lijst met geneesmiddelen die is geaccepteerd door de NMPA, wat een belangrijke stap markeert in de commerciële transformatie van het bedrijf'