Het therapeutische effect van narsoplimab op transplantatie-gerelateerde trombotische microangiopathie (HSCT-TMA) heeft de verwachtingen van de Amerikaanse FDA ruimschoots overtroffen!

Omeros Corporation is een innovatief biofarmaceutisch bedrijf dat zich toelegt op de ontdekking, ontwikkeling en commercialisering van kleine molecuul- en eiwittherapieën voor de grote markt en voor zeldzame indicaties zoals complementeerziekten, ziekten van het centrale zenuwstelsel en immuungerelateerde ziekten. Onlangs kondigde het bedrijf de laatste resultaten aan van de belangrijkste fase III klinische studie van monoklonale antilichaamdrug narsoplimab bij de behandeling van trombotische microangiopathie in verband met hematopoïetische stamceltransplantatie (HSCT-TMA). De gegevens hebben de drempel van het eindpunt van de werkzaamheid aanzienlijk overschreden. Momenteel is er geen goedgekeurde HSCT-TMA therapie.

Deze fase III-studie is een open-label, one-arm studie, met uitzondering van controlegroepen, historische controles, of anderen. In totaal waren 28 hoog-risico HSCT-TMA patiënten betrokken bij het onderzoek. Het primaire eindpunt van de studie was de volledige respons (CRR), en de CRR werkzaamheid drempel overeengekomen met de FDA was 15%. Alle patiënten in deze studie hebben de behandeling voltooid. De laatste resultaten aangekondigd dit keer zijn als volgt.

Primair eindpunt: CRR van de studiepopulatie en de ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval van 95% (95% BI) overschreden aanzienlijk de werkzaamheidsdrempel (15%). Bij patiënten die ten minste één dosis narsoplimab kregen, was de CRR 54% (95% BI : 34-72, p<0.0001); among="" patients="" who="" received="" narsoplimab="" treatment="" for="" at="" least="" 4="" weeks="" according="" to="" the="" protocol,="" the="" crr="" was="" 65%="" (95%="" ci:="" 43-84,="" p=""><>

Secundaire eindpunten: (1) 100-daagse overlevingskans (gedefinieerd als de overlevingskans vanaf de datum van HSCT-TMA diagnose) overtrof de verwachtingen van deskundigen (minder dan 20%): 68% van alle patiënten behandeld Volgens het protocol kreeg 83% van de patiënten een narsoplimabbehandeling gedurende ten minste 4 weken en 93% van de patiënten die reageerden op narsoplimab-behandeling. Experts die bekend zijn met de belangrijkste testgegevens verwachten dat de overlevingskans van 100 dagen van de proefpopulatie minder dan 20% zal zijn. (2) Voorlopige resultaten van secundaire werkzaamheidseindpunten in het laboratorium (veranderingen van baseline vóór de behandeling tot de waarde van elk laboratorium) blijven zinvolle verbeteringen vertonen en bereiken statistisch significante bloedplaatjestellingen, lactaatdehydrogenase en globinbinding academische significantie (p<0.01 for="" all="" treated="">

Veiligheid: De meest voorkomende bijwerkingen in het onderzoek waren diarree, misselijkheid, braken, hypokalemie, neutropenie en koorts. Dit zijn veel voorkomende bijwerkingen bij stamceltransplantatiepatiënten. Zes mensen stierven tijdens het proces. Deze werden veroorzaakt door sepsis, onderliggende progressie van de ziekte, en graft-versus-host ziekte, die allemaal gemeenschappelijke doodsoorzaken in deze patiëntengroep.

De volledige gegevens van de studie worden bekendgemaakt tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de European Society for Blood and Bone Marrow Transplantation in Madrid later deze maand. Dr Miguel Angel Perales, MD, directeur van de Adult Stem Cell Transplant Institute bij het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, zei: "De werkzaamheid en veiligheid gegevens van de belangrijkste proeven narsoplimab's zijn bemoedigend. Gezien de strikte responscriteria van de proeven op laboratoriummarkers en orgaanfunctie, zijn de volledige remissiesnelheid (CRR) en 100-daagse overlevingskans van narsoplimab zeer belangrijk. Op dit moment is er geen goedgekeurde HSCT-TMA therapie. De huidige behandeling is meestal beperkt tot ondersteunende zorg en de stopzetting van geneesmiddelen die essentieel zijn voor de preventie van GvHD Medicatie. Narsoplimab kan niet alleen de kern worden van de HSCT-TMA-behandeling, maar ons ook in staat stellen om de nodige GvHD-preventieve geneesmiddelen te handhaven. "

HSCT-TMA is een ernstige en vaak fatale complicatie van hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT), een systemische, multi-factoriële ziekte, die bestaat uit voorbehandelingsprogramma's in verband met stamceltransplantatie, immunosuppressieve therapie, infectie 1. Graft-versus-host ziekte (GvHD) en endotheelcelschade veroorzaakt door andere factoren. Endotheliale letsel activeert de complement lectine traject en speelt een belangrijke rol in het optreden en de ontwikkeling van HSCT-TMA. Deze situatie kan optreden bij autologe en allogene transplantatie, maar komt vaker voor bij allogene transplantatie. In de Verenigde Staten en Europa worden jaarlijks ongeveer 25.000 tot 30.000 allogene transplantaties uitgevoerd. Recente rapporten bij volwassenen en kinderen met allogene stamceltransplantatie vonden dat de incidentie van HSCT-TMA ongeveer 40% is, waarvan tot 80% van de patiënten risicorijke kenmerken kan hebben. In ernstige gevallen van HSCT-TMA kan het sterftecijfer meer dan 90% bedragen, en zelfs bij overlevende patiënten komt nierfalen op lange termijn vaak voor. Momenteel heeft HSCT-TMA geen goedgekeurde therapieën of zorgnormen.

narsoplimab is een volledig menselijk IgG4 monoklonale antilichaam, gericht op mannose-bindende lectine-gerelateerde serine protease 2 (MASP-2) als een doelwit, ontwikkeld voor de behandeling van HSCT-TMA. MASP-2 is een effectorenzym van de lectineroute van het complementsysteem. De lectineroute wordt voornamelijk geactiveerd door weefselschade of microbiële infectie. Belangrijk is dat, in tegenstelling tot andere complementen die zich op de markt of in ontwikkeling richten, het remmende effect van narsoplimab op MASP-2 niet interfereert met het klassieke complementtraject, dat een belangrijk onderdeel is van de verworven infectie immuunrespons. De rol van narsoplimab is het voorkomen van complement-gemedieerde ontsteking en endotheelschade zonder de functie van andere aangeboren immuuntrajecten te beïnvloeden.

Op dit moment heeft narsoplimab de belangrijkste fase III klinische studie voor de behandeling van HSCT-TMA afgerond. Eerder kreeg narsoplimab de kwalificatie voor het baanbrekende geneesmiddel voor de behandeling van HSCT-TMA-patiënten met een hoog risico, de preventie van complementemede trombotische microangiopathie (TMA) en de kwalificatie voor weesgeneesmiddelen voor de behandeling van HSCT-TMA in de Verenigde Staten, en is de behandeling van hematopoïtetische stamceltransplantatie in de EU (HSCT) weesgeneesmiddelenkwalificaties verleend. Momenteel is narsoplimab ook in fase III klinische ontwikkeling voor IgA nefropathie (IgAN) en atypisch hemolytisch uremic syndrome (aHUS). Voorheen kreeg het medicijn ook de kwalificatie voor weesgeneesmiddelen en baanbrekende geneesmiddelen voor de behandeling van IgAN in de Verenigde Staten, de versnelde kwalificatie voor de behandeling van aHUS en de kwalificatie voor weesgeneesmiddelen voor de behandeling van IgAN in de Europese Unie.

In oktober 2019 lanceerde het bedrijf een rollende inzending van narsoplimab BLA voor risicovolle HSCT-TMA-patiënten. Het bedrijf zal doorgaan met het bevorderen van de BLA rolling indiening zoals gepland, en is van plan om een vergunning voor het in de handel brengen aanvraag (MAA) voor narsoplimab behandeling HSCT-TMA in de EU in te dienen.