'S Werelds eerste ijzerdrager cefalosporine Fetroja kreeg prioriteitsbeoordeling door de Amerikaanse FDA voor de behandeling van nosocomiale longontsteking (NP)!

Het Japanse farmaceutische bedrijf Shionogi heeft onlangs aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) het nieuwe antibacteriële medicijn Fetroja (cefiderocol)' s aanvullende nieuwe medicijntoepassing (sNDA) heeft geaccepteerd en een prioriteitsbeoordeling heeft toegekend, en heeft een voorgeschreven medicijngebruiker aangewezen oplaadwet (PDUFA) De streefdatum is 27 september 2020. De sNDA streeft naar goedkeuring voor een nieuwe indicatie voor Fetroja voor de behandeling van volwassen patiënten met in het ziekenhuis verworven bacteriële longontsteking (HABP) en met ventilator geassocieerde bacteriële longontsteking (VABP). HABP en VABP worden soms nosocomiale pneumonie (NP) genoemd.

Fetroja is het eerste antibioticum met ijzerdragerfunctie dat door de overheid is goedgekeurd, waardoor de verschillende resistentiemechanismen van gramnegatieve bacteriën tegen antibiotica kunnen worden overwonnen. In de Verenigde Staten werd Fetroja in november 2019 goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten van 18 jaar en ouder met beperkte of geen behandelingsmogelijkheden voor de behandeling van complexe urineweginfecties veroorzaakt door de volgende gevoelige Gram-negatieve micro-organismen (cUTI, inclusief pyelonefritis) ): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae-complex. In de Europese Unie werd Fetcroja (cefiderocol) in april van dit jaar goedgekeurd voor de behandeling van infecties veroorzaakt door aerobe gramnegatieve bacteriën bij volwassen patiënten (18 jaar en ouder) met beperkte behandelingsmogelijkheden.

Cefiderocol is 's werelds eerste ijzerdrager cefalosporine van&# 39 dat het eigen ijzerabsorptiesysteem van de bacterie&# 39 gebruikt om bacteriële cellen binnen te dringen op een manier die vergelijkbaar is met" Trojan horse" ;. Cefiderocol heeft in vitro een brede antibacteriële werking tegen een breed spectrum van aërobe Gram-negatieve pathogenen.

Gegevens van de multinationale surveillance-studie van cefiderocol&# 39 tonen aan dat cefiderocol in vitro is tegen een breed spectrum van aërobe Gram-negatieve pathogenen (inclusief alle drie de belangrijkste prioritaire pathogenen die zijn opgesomd door de Wereldgezondheidsorganisatie: carbapenem-resistente Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, vuurvaste carbapenem-resistente Enterobacteriaceae) en Stenotrophomonas maltophilia hebben een breed scala aan krachtige remmende effecten. Daarnaast is cefiderocol ook in staat om een ​​verscheidenheid aan geneesmiddelresistente enzymen te produceren (zoals β-lactamase met uitgebreid spectrum [ESBL], AmpC β lactamase [AmpC], serinecarbapenemase en metaalcarbapenemase). Deze bacteriën hebben in vitro een sterke antibacteriële werking.

De sNDA is gebaseerd op de resultaten van de fase III APEKS-NP-studie. Dit is een internationaal multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, non-inferioriteitsonderzoek dat is ontworpen om de cefiderocol-behandeling te evalueren die wordt veroorzaakt door Gram-positieve pathogenen, waaronder in het ziekenhuis verworven bacteriële pneumonie (HABP) en beademingsgerelateerde bacteriële pneumonie (VABP)), de werkzaamheid en veiligheid van ziekenhuisgerelateerde longontsteking (NP) inclusief met de gezondheidszorg samenhangende bacteriële longontsteking (HCABP). In het onderzoek werden patiënten willekeurig toegewezen in een verhouding van 1: 1 en kregen ze cefiderocol (elke 8 uur, 2 g intraveneus binnen 3 uur elke keer) of een hoge dosis meropenem (elke 8 uur, elke 3 uur elke keer) Intraveneuze infusie 2 g ), 7-14 dagen in het ziekenhuis opgenomen. Daarnaast kregen twee behandelingsgroepen nog eens 5 dagen linezolid om dekking te bieden voor methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) en Gram-negatieve bacteriën. De veiligheid werd 28 dagen na het einde van de behandeling onderzocht, tenzij er aanhoudende ernstige bijwerkingen waren.

De resultaten toonden aan dat de studie het primaire eindpunt van non-inferioriteit bereikte: in de gemodificeerde intent-to-treat (mITT) -populatie, op de 14e dag na de start van de onderzoeksmedicatie, het sterftecijfer door alle oorzaken in de cefiderocol-behandeling groep en de hooggedoseerde meropenembehandelingsgroep (ACM) heeft een non-inferioriteit (ACM: 12,4% [18/145] versus 11,6% [17/146]; verschil: 0,8, 95% BI: 6,6, 8,2). Bovendien behaalde cefiderocol ook meerdere belangrijke secundaire eindpunten in vergelijking met een hoge dosis meropenem, inclusief klinische resultaten (64,8% versus 66,7%) ten tijde van een kuurbezoek (test-of-cure, TOC, gedefinieerd als 7 dagen na voltooiing van behandeling). ; Verschil: -2,0, 95% BI: -12,5, 8,5) en microbiële uitroeiingsgraad (47,6% versus 48%; Verschil: -1,4, 95% BI: -13,5, 10,7), 28-daagse sterfte door alle oorzaken (21,0%) vs. 20,5%; verschil: 0,5, 95% BI: -8,7, 9,8).

Bovendien toonden de resultaten van de studie ook aan dat het klinische genezingspercentage van de belangrijkste doelpathogenen in de gemodificeerde intent-to-treat (mITT) -groep vergelijkbaar was tussen de cefiderocol-behandelingsgroep en de hooggedoseerde meropenem-behandelgroep: Klebsiella pneumoniae (64,6% [31/48] versus 65,9% [29/44]; verschil: -1,3, 95% BI: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] versus 59,1% [13/22] ; verschil: 4,1, 95% BI: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7% [16/24] versus 70,8% [17/24]; verschil: 4,2, 95% BI: -30,4, 22,0), Bowman immobiel Bacillus (52,2% [12/23] versus 58,3% [14/24]; verschil: -6,2, 95% BI: -34,5, 22,2).

In het onderzoek werden geen andere veiligheidssignalen waargenomen. De incidentie van bijwerkingen (TEAE) was vergelijkbaar tussen de met cefiderocol behandelde groep en de met hoge dosis meropenem behandelde groep: TEAE (87,8% vs. 86. 0%), ernstige bijwerkingen tijdens de behandeling (SAE: 36,5% vs. 30,0%), drugsgerelateerde SAE (2,0% versus 3,3%), stopzetting vanwege TEAE (8,1% versus 9,3%), TEAE met de dood tot gevolg (26,4% versus 23,3%).

cefiderocol moleculaire structuurformule (Bron: eBiochemicals)

Het actieve farmaceutische ingrediënt van Fetroja is cefiderocol, een nieuw type ijzerdrager cefalosporine, dat een uniek mechanisme heeft dat het celmembraan van gramnegatieve bacteriën binnendringt (inclusief multiresistente bacteriën) en het vermogen heeft om carbapenems te overwinnen. Het unieke vermogen van drie hoofdmechanismen van geneesmiddelresistentie (veranderde porinekanalen, inactivering van β-lactamase en overmatige productie van effluxpompen). Cefiderocol bindt zich aan ijzerijzer en wordt actief in bacteriële cellen getransporteerd via het buitenste membraan van het celmembraan via het bacteriële ijzertransporteiwit. Deze Trojaanse paardenstrategie zorgt ervoor dat cefiderocol hogere concentraties bereikt in het bacteriële celperiplasma, bindt zich aan penicilline-bindende eiwitten in de periplasmatische ruimte en remt de bacteriële celwandsynthese.

In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat cefiderocol een sterke activiteit heeft tegen alle Gram-negatieve bacteriën met de hoogste prioriteit die door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) is vastgesteld, waaronder de belangrijkste carbapenem-resistente Gram-negatieve niet-fermentatieve Acinetobacter baumannii, aeruginosa Pseudomonas, vuurvaste carbapenem- resistente Enterobacteriaceae. cefiderocol is ontwikkeld voor gebruik bij ziekten waarbij het sterftecijfer hoog is en er ernstige onvervulde medische behoeften zijn.

Antibioticaresistentie (AMR) is een gezondheidslast die dringend moet worden aangepakt. Alleen al in de Verenigde Staten en Europa sterven jaarlijks 56.000 mensen aan antibioticaresistente infecties. Als er geen maatregelen worden genomen, zullen jaarlijks 10 miljoen mensen sterven aan antibioticaresistente infecties, en tegen 2050 zal de wereldwijde economische last $ 100 biljoen bedragen.

Gebaseerd op de unieke manier om de celwand van gramnegatieve bacteriën te penetreren en het vermogen om de meerdere resistentiemechanismen van bacteriën tegen antibiotica te overwinnen, zal Fetroja helpen bij het vervullen van een zeer belangrijke onvervulde medische behoefte nadat deze is gelanceerd.