Vorasidenib toont werkzaamheid: Progressievrije overleving (PFS) bereikt 3,1 jaar!

Servier kondigde onlangs aan dat de resultaten van een fase 1 dosis escalatie klinische studie (NCT02481154) die vorasidenib evalueert als een enkel middel bij de behandeling van isocitraat dehydrogenase (IDH) mutante gevorderde solide tumoren (waaronder laaggradige gliomen, LGG) zijn gepubliceerd in het beroemde internationale kankeronderzoekstijdschrift "Clinical Cancer Research". Vorasidenib is een onder-onderzoek, orale, selectieve, en hersenpermeatie dubbele remmer voor mutante IDH1 en IDH2 enzymen.

In de eerste menselijke studie (NCT02481154) werden in totaal 93 patiënten met gevorderde solide tumoren met IDH1/2-mutaties ingeschreven, waaronder 52 patiënten met gliomen. In het onderzoek werd vorasidenib eenmaal daags oraal toegediend gedurende een periode van 28 dagen, totdat de ziekte vorderde of onaanvaardbare toxiciteit.

De resultaten toonden aan dat vorasidenib een goede veiligheid vertoonde wanneer de eenmaal daagse dosis minder dan 100 mg was, en vertoonde voorlopige klinische activiteit bij patiënten met laaggradige gliomen met recidiveerde of progressieve IDH1/2 mutaties. Onderzoeksgegevens tonen aan dat bij patiënten met niet-verbeterend laaggradenglioom de mediane progressievrije overleving (PFS) 36,8 maanden (3,1 jaar) is [95% betrouwbaarheidsinterval (CI): 11,2-40,8 maanden]. Volgens de low-grade glioma neurotumor response evaluation (RANO-LGG) criteria, bij patiënten met niet-verbeterend laaggradig glioom, was het objectieve responspercentage (ORR) gedefinieerd in het onderzoeksprotocol 18% (1 geval met partiële respons, 3 gevallen met milde respons) gemak). De verkennende evaluatie van het tumorvolume toonde aan dat het tumorvolume van veel patiënten met laaggradige glioom zonder verbetering bleef krimpen.

Mutaties in het metabolische enzym IDH1/2 komen voor bij ongeveer 80% van de patiënten met laaggradig glioom (LGG). De standaardbehandeling voor LGG omvat tumorresectie, gevolgd door radiotherapie en chemotherapie indien van toepassing. Deze behandelingsmethode kan niet worden genezen en de huidige therapieën worden geassocieerd met toxiciteit op korte en lange termijn, en de meeste patiënten zullen een terugkeer van de ziekte ervaren en doorgaan naar hogere tumorgraden. In deze studie toonde vorasidenib een goede veiligheid. De dosisbeperkende toxiciteit van verhoogd transaminase vindt plaats bij ≥100 mg en kan worden omgekeerd.

De onderzoeker van de studie, Dr. Tim Cloughesy, Department of Neurology, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, zei: "Gezien de toxiciteit die gepaard gaat met chemotherapie en radiotherapie, kunnen behandelingsopties voor patiënten met laaggradige gliomen met IDH-mutaties worden verbeterd. , Er is nog steeds een aanzienlijke onvervulde behoefte. Deze vroege resultaten versterken het potentiële therapeutische voordeel van vorasidenib bij laaggradige gliomen met IDH-mutaties."

vorasidenib chemische structuur

Momenteel voert Servier een fase 3 INDIGO-registratiestudie (NCT04164901) uit om de activiteit van vorasidenib in het vroege stadium van de ziekte te evalueren als een mogelijke behandeling voor patiënten met resterend of terugkerend laaggradig glioom. Het uitstellen van de noodzaak van een agressievere behandeling in de vroege stadia kan patiënten zinvolle voordelen bieden.

Gliomen vertonen verschillende gradaties van agressiviteit, variërend van langzame groei (laaggradige glioom) tot snelle progressie (hoogwaardig glioom, glioblastoom multiforme). Tumorverbetering is een beeldvormingsfunctie die wordt geëvalueerd door magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), en verbeterde tumoren zijn waarschijnlijker van hoge kwaliteit.

Veel voorkomende symptomen van glioom zijn aanvallen, geheugenstoornissen, zintuiglijke stoornissen en neurologische tekorten. Ongeacht de behandeling is de prognose op lange termijn slecht en de meeste patiënten met laaggradig glioom zullen terugkerende ziekte hebben, die in de loop van de tijd zal vorderen. In de Verenigde Staten en de Europese Unie worden jaarlijks ongeveer 11.000 laaggradige glioompatiënten gediagnosticeerd en ongeveer 80% van de patiënten heeft IDH-mutaties.