CStone's Pralsetinib In The Treatment Of Chinese Patients With RET Fusion-positive Advanced Lung Cancer: Total Remission Rate Of 57%!

CStone Pharmaceuticals kondigde onlangs het belangrijkste onderzoek van de RET-remmer pralsetinib in de wereldwijde fase I / II ARROW aan tijdens de 21e World Lung Cancer Conference (WCLC) online conferentie in 2020 georganiseerd door de International Association for the Research of Lung Cancer. Resultaten van de studie van Chinese patiënten in China. De resultaten tonen aan dat pralsetinib superieure en langdurige klinische anti-tumoractiviteit heeft en goed wordt verdragen en veilig is bij Chinese patiënten met gevorderde RET-fusiepositieve niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die eerder platina-gebaseerde chemotherapie hebben gekregen.

pralsetinib is een krachtige en selectieve RET-remmer ontwikkeld door Blueprint Medicines, een partner van CStone Pharmaceuticals. In juni 2018 bereikten CStone Pharmaceuticals en Blueprint Medicines een exclusieve samenwerkings- en licentieovereenkomst om de exclusieve ontwikkelings- en commercialiseringsrechten van pralsetinib in Groot-China te verkrijgen, waaronder het vasteland van China, Hong Kong, Macau en Taiwan.

Het is vermeldenswaard dat Roche en Blueprint Medicines in juli 2020 een licentie- en samenwerkingsovereenkomst hebben ondertekend, waarbij het exclusieve recht is verkregen om de orale RET-remmer pralsetinib buiten de Verenigde Staten (met uitzondering van Groot-China) te ontwikkelen en te commercialiseren. In de Verenigde Staten verkreeg Genentech, een dochteronderneming van Roche, de gezamenlijke commercialiseringsrechten van pralsetinib en gedeelde winsten.

pralsetinib is een orale, eenmaal daags krachtige en zeer selectieve RET-remmer, met de handelsnaam Gavreto. Op dit moment is het medicijn goedgekeurd door de Amerikaanse FDA voor de behandeling van: (1) Volwassen patiënten met gemetastaseerde RET-fusiepositieve niet-kleincellige longkanker bevestigd door de door de FDA goedgekeurde detectiemethode; (2) 12 jaar en ouder die systemische behandeling nodig hebben Volwassenen en kinderen met gevorderde of gemetastaseerde RET-gemuteerde medullaire schildklierkanker; (3) Volwassenen en kinderen met gevorderde of gemetastaseerde RET-fusiepositieve schildklierkanker die systemische behandeling vereist en refractair is voor radioiodine (indien van toepassing). pralsetinib is niet goedgekeurd voor andere indicaties in de Verenigde Staten, en noch China, noch medische regelgevende instanties in andere regio's hebben een goedkeuringsbesluit genomen over indicaties voor pralsetinib.

De ARROW-studie (NCT03037385) is een wereldwijde fase I/II klinische studie om de veiligheid van pralsetinib te evalueren bij patiënten met RET-fusiepositieve NSCLC, RET mutant medullair schildkliercarcinoom (MTC) en andere geavanceerde solide tumoren met RET-fusie, verdraagbaarheid en effectiviteit. Gegevens tonen aan dat pralsetinib uitgebreide en langdurige anti-tumoractiviteit heeft in een verscheidenheid aan geavanceerde RET-variant solide tumoren (waaronder RET fusie-positieve NSCLC).

De resultaten die tijdens de bijeenkomst werden gerapporteerd, toonden aan dat voor Chinese patiënten met RET-fusiepositieve NSCLC die eerder op platina gebaseerde chemotherapie hadden gekregen in de ARROW-studie, de werkzaamheid en veiligheid van pralsetinib (400 mg eenmaal daags) consistent waren met eerder gerapporteerde gegevens over wereldwijde patiënten. Dit is de eerste keer dat pralsetinib wordt gebruikt voor de behandeling van Chinese patiënten met RET fusion-positieve NSCLC die eerder platinahoudende chemotherapie hebben gekregen.

Vanaf de data cut-off datum (22 mei 2020) werden in totaal 37 patiënten met gevorderde RET fusie-positieve NSCLC van 10 Chinese onderzoekscentra opgenomen in de wereldwijde ARROW studie en kregen een startdosis van 400 mg (eenmaal per dag) pralsetinib behandeling. Alle patiënten kregen ten minste één op platina gebaseerd chemotherapieregime, ongeveer de helft (49%) van de patiënten had >=3 systeembehandelingsschema's gekregen en 32% van de patiënten kreeg >=3 chemotherapieschema's. Tumorremissie werd geëvalueerd door blinded independent center review (BICR) met behulp van "Solid Tumor Response Evaluation Criteria" (RECIST) versie 1.1.

Effectiviteit: pralsetinib vertoont sterke klinische activiteit op RET-fusiepositieve NSCLC na platinahoudende chemotherapie: (1) Van de 32 patiënten met waardevolle laesies bij baseline bepaald door BICR, was de bevestigde objectieve responssnelheid (ORR) 56 % (95% BI: 38-74%), inclusief 1 volledige remissie en 17 partiële remissie (PR). Daarnaast zijn er 2 PRs die bevestigd moeten worden. Het ziektebestrijdingspercentage (DCR) was 97%, waarvan 1 geval niet van onschatbare waarde was. (2) Bij 18 patiënten met bevestigde remissie was de mediane tijd tot eerste remissie 1,9 maanden. (3) Vanaf de datum van de afsluiting van de gegevens wordt nog steeds 89% (16/18) van de bevestigde remissiepatiënten behandeld. (4) De mediane responsduur (DOR) werd niet bereikt en het DOR-percentage van zes maanden bedroeg 83%. (5) Ongeacht het RET-fusiegenotype is er remissie.

Veiligheid: pralsetinib wordt goed verdragen en de veiligheid ervan is controleerbaar. In de studie werd pralsetinib goed verdragen en was er geen behandelingsbeëindiging of overlijden veroorzaakt door bijwerkingen in verband met pralsetinib.

De moleculaire structuur van pralsetinib (beeldbron: aobious.com)

RET-geactiveerde fusies en mutaties zijn belangrijke ziektefactoren voor veel kankertypen, waaronder NSCLC en MTC. RET-fusie omvat ongeveer 1-2% van de NSCLC-patiënten en ongeveer 10-20% van de patiënten met papillair schildkliercarcinoom (PTC), terwijl RET-mutaties ongeveer 90% van de patiënten met gevorderde MTC omvatten. Daarnaast zijn laagfrequente RET-veranderingen ook waargenomen bij colorectale kanker, borstkanker, alvleesklierkanker en andere kankers, en retfusie is ook waargenomen bij patiënten met medicijnresistente, EGFR-gemuteerde NSCLC.

pralsetinib is ontworpen door het onderzoeksteam van Blueprint Medicines op basis van de eigen samengestelde bibliotheek. In preklinische studies heeft pralsetinib altijd sub-nanomolaire titers aangetoond tegen de meest voorkomende RET-genfusies, activerende mutaties en medicijnresistentiemutaties. Bovendien is de selectiviteit van pralsetinib voor RET aanzienlijk verbeterd in vergelijking met goedgekeurde multikinaseremmers. Onder hen is de effectiviteit van pralsetinib meer dan 90 keer hoger dan die van VEGFR2. Door primaire en secundaire mutaties te remmen, wordt verwacht dat pralsetinib het optreden van klinische geneesmiddelresistentie overwint en voorkomt. Deze behandelingsmethode zal naar verwachting langdurige klinische remissie bereiken bij patiënten met verschillende RET-varianten en heeft een goede veiligheid.

Het is vermeldenswaard dat Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) de eerste goedgekeurde RET-remmer is. Het medicijn werd ontwikkeld door Loxo Oncology, een oncologisch bedrijf onder Eli Lilly en werd goedgekeurd door de Amerikaanse FDA in mei 2020. Het wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met 3 soorten tumoren met genetische veranderingen (mutaties of fusies) in het RET-gen: niet-kleincellige longkanker (NSCLC), Medullaire Schildklierkanker (MTC), andere soorten schildklierkanker.

In termen van medicatie wordt Retevmo twee keer per dag oraal ingenomen, met of zonder voedsel. Retevmo is het eerste therapeutische geneesmiddel dat speciaal is goedgekeurd voor kankerpatiënten met RET-genetische veranderingen. Het geneesmiddel is geschikt voor de behandeling van: (1) Volwassen patiënten met gevorderde of gemetastaseerde NSCLC; (2) Patiënten met gevorderde of gemetastaseerde MTC die ≥12 jaar oud zijn en systemische behandeling nodig hebben; (3) Zijn ≥12 jaar oud en vereisen systemische behandeling en zijn radioactieve patiënten met gevorderde RET-fusiepositieve schildklierkanker die niet meer reageren op jodiumtherapie of niet geschikt zijn voor radioactieve jodiumtherapie. Het is vooral vermeldenswaard dat tot 50% van de RET-fusiepositieve NSCLC-patiënten tumorhersenmetastasen kan hebben. Bij patiënten met baseline hersenmetastasen heeft Retevmo een sterk effect laten zien, met intracraniële remissie (CZS-ORR) tot 91% (n =10/11).