Savolitinib heeft veel verrassingen en heeft een groot potentieel voor de behandeling van meerdere vormen van kanker

Abnormale activering van de MET-route kan worden gevonden bij veel kankersoorten, vooral bij longkanker, die een buitengewoon belangrijk doelwit is. Het MET-proto-oncogen bestaat op de lange arm van menselijk chromosoom 7 en het gecodeerde eiwitproduct is c-MET-eiwit, dat tyrosinekinaseactiviteit heeft. Tumoren kunnen abnormale proliferatie en agressiviteit krijgen door een overactief HGF / MET-pad.

Savolitinib (AZD6094) werd ontdekt door Hutchison Whampoa Pharmaceuticals en wordt momenteel gezamenlijk ontwikkeld door Hutchison Whampoa Pharmaceuticals en AstraZeneca. Het is een zeer selectieve c-Met-receptortyrosinekinaseremmer. Op de medische conferentie van' dit jaar was Savolitinib aangenaam verrast en toonde hij een groot potentieel voor behandeling.

1. MET beïnvloedt de prognose van papillair niercelcarcinoom, MET-remmers zijn beter dan standaardbehandeling

Papillair niercelcarcinoom (PRCC) is het meest voorkomende type niet-helder niercelcarcinoom en vertegenwoordigt ongeveer 10% tot 15% van de niermaligniteiten. Aangezien MET-oncogenmutaties de pathogenese kunnen zijn van sommige PRCC-patiënten, kan remming van de MET-mutatiesignaleringsroute een geschikte gerichte therapie zijn. De American Clinical Oncology Conference (ASCO) in 2020 kondigde de resultaten aan van de Fase III SAVOIR-studie om de werkzaamheid van Savolitinib verder te evalueren in vergelijking met de standaard sunitinib-behandeling bij MET-gestuurde PRCC.

Dit is een open-label gerandomiseerde klinische studie. Patiënten met gemetastaseerde PRCC met bevestigde MET-mutaties (MET- en / of HGF-amplificatie, verhoogd aantal chromosoom 7- en / of MET-kinasedomeinmutaties) werden willekeurig verdeeld in twee groepen, respectievelijk kregen Savolitinib-behandeling (600m, eenmaal daags) en sunitinib-behandeling (50 mg, eenmaal daags), behandeling gedurende 4 weken / stop gedurende 2 weken. Het belangrijkste eindpunt van de studie was de beoordeling door de onafhankelijke beoordelingscommissie (BICR) van de progressievrije overleving (PFS) volgens RECIST 1.1. Secundaire eindpunten zijn onder meer totale overleving (OS), objectief responspercentage (ORR) en veiligheid en verdraagbaarheid.

Vanaf de cut-off van de gegevens in augustus 2019 werden slechts 60 van de 180 geplande patiënten gerandomiseerd (sivotinib n=33, sunitinib n=27). De meeste patiënten hebben een verhoogd aantal chromosoom 7 (Savolitinib 91%; sunitinib 96%) en zijn niet eerder behandeld (Savolitinib 85%; sunitinib 93%).

Vergeleken met de Savolitinib-groep verbeterden de PFS, OS en ORR van de Savolitinib-groep allemaal numeriek: de PFS van de Savolitinib-groep en de sunitinib-groep waren 7,0 maanden vs. 5,6 maanden (HR=0,71, P=0,313); OS was niet geschat versus 13,2 maanden (HR=0,51, P=0,110); ORR was respectievelijk 27% (9/33) versus 7% (2/27), 6 maanden ziektecontrole (DCR). Het is 48% versus 37% en de 12 maanden DCR is 30% versus 22%.

Hoewel het aantal patiënten en de follow-uptijd beperkt zijn, heeft syvotinib een bemoedigende werkzaamheid laten zien, en vergeleken met sunitinib is de veiligheid aanzienlijk verbeterd.

2. MET-remmers kunnen de groei van door MET versterkte maagkankercellen significant remmen

Abnormale expressie van mucine kan epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) bevorderen, wat leidt tot tumorvorming. Tumor-gerelateerde routes omvatten c-MET en β-catenine-gerelateerde mucine. 2020ASCO kondigde een basisstudie aan waarin de expressiekarakteristieken van MET-, MUC5AC-, MUC5B- en MUC6-EMT-signaleringsroutes in cellijnen van menselijke maagkanker (GC) werden onderzocht, en die de verschillen in de gevoeligheid van deze cellijnen voor Tepotinib verder verduidelijkte.

De studie evalueerde de antitumoractiviteit van Tepotinib in GC-cellijnen. De effecten van Tepotinib op de levensvatbaarheid van cellen (IC50), apoptotische celdood, EMT, c-MET en β-catenine-signaleringsroutes werden geanalyseerd door MTS, flowcytometrie, western blotting en real-time PCR (qRT-PCR) -methoden.

Tepotinib heeft een dosisafhankelijk groeiremmend effect op SNU620-, MKN45- en KATO-cellen geamplificeerd door c-MET, en kan apoptose induceren, maar Tepotinib heeft geen therapeutisch effect op MKN28- en AGS-cellen met verminderde c-MET. Tepotinib kan ook de niveaus van gefosforyleerd c-MET, totaal c-MET, gefosforyleerd ERK, totaal ERK, β-catenine en c-Myc-eiwit in SNU620- en MKN45-cellen aanzienlijk verlagen. Integendeel, het medicijn is minder actief op KATO Ⅲ -cellen. Tepotinib verminderde significant de expressie van MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B en c-Myc en andere EMT-bevorderende genen in GC-cellen die MET tot expressie brengen, en verhoogde de expressie van GSK3β en ECAD en andere MUC5AC en MUC6 EMT-remmende genen. In het muizentransplantaatmodel was het tumorvolume van muizen in de Tepotinib 10 mg / kg / dag dagelijkse orale behandelingsgroep significant verminderd, en histologisch induceerde Tepotinib meer necrose dan de controlegroep.

De gegevens geven aan dat Tepotinib een therapeutisch effect kan hebben op c-MET geamplificeerde GC, en klinische studies zijn nodig om dit therapeutische effect te bevestigen.

3. Niet-kleincellige longkanker - Sevotinib binnenlands fase II geregistreerd klinisch onderzoek (NCT02897479)

Tijdens de ASCO-jaarvergadering in 2020 rapporteerde het team van professor Lu Shun van het Thoracic Hospital van de Shanghai Jiaotong University over de behandeling van MET 14 exon skip-mutatie PSC (pulmonaal sarcomatoïde carcinoom) of andere NSCLC-subtypen met Syvotinib. De laatste resultaten van klinisch onderzoek. In deze Chinese multi-center, eenarmige fase II-studie werden 70 patiënten met MET 14 exon-jumping-mutaties geïncludeerd. De PSC-ratio was zo hoog als 35,7% en 45 gevallen (64,3%) van andere NSCLC-subtypen. De patiënt ontving Syvotinib 600 mg (gewicht ≥ 50 kg) of 400 mg (lichaamsgewicht< 50="" kg)="" eenmaal="" daags="" gedurende="" een="" periode="" van="" 21="" dagen="" totdat="" de="" ziekte="" voortschreed="" of="" onaanvaardbare="" toxiciteit="" optrad.="" het="" belangrijkste="" eindpunt="" van="" het="" onderzoek="" is="" het="" objectieve="" responspercentage="" (orr)="" beoordeeld="" door="" de="" independent="" review="" committee="" (irc)="" volgens="" de="" recist="" v1.1-standaard.="" secundaire="" eindpunten="" zijn="" onder="" meer="" disease="" control="" rate="" (dcr),="" duur="" van="" remissie="" (dor),="" tijd="" tot="" actie="" (ttr),="" pfs,="" percentage="" pfs="" na="" 6="" maanden,="" totale="" overleving="" (os),="" veiligheid="" en="">

Volgens subgroepanalyse op basis van pathologische subtypen was de ORR van PSC-patiënten 50%, de DCR 90% en was de DoR nog niet bereikt; de ORR van patiënten met andere NSCLC-subtypen was 48,8%, de DCR was 95,1% en de DoR bereikte 9,6 maanden, met een mediane PFS die 9,7 maanden bedroeg. Volgens de subgroepanalyse op basis van het aantal behandelingslijnen was de ORR van nieuw behandelde patiënten 54,2% en de DCR 95,8%; de ORR van behandelde patiënten was 46,0% en de DCR was 91,9%, en de DoR was nog niet bereikt.

Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen (AE) met syvotinib zijn meestal graad 1 tot 2. De meest voorkomende bijwerkingen (≥ 15%) zijn onder meer perifeer oedeem, misselijkheid, verhoogde ASAT / ALAT-waarden en braken. De incidentie van onderbreking van de behandeling als gevolg van behandelingsgerelateerde bijwerkingen was laag, ongeveer 14%, en er trad geen interstitiële pneumonie op.

Op dit moment, hoewel er geen MET-TKI is goedgekeurd in China, heeft de binnenlandse fase II geregistreerde klinische studie (NCT02897479) van de originele Chinese MET-TKI Savolitinib voor de Chinese bevolking goede resultaten opgeleverd. Op basis van dit onderzoek heeft NMPA al Savolitinib behandeld bij de behandeling van MET. De nieuwe geneesmiddeltoepassing voor NSCLC met 14 exon-skipping-mutaties werd meegenomen in de prioriteitsbeoordeling. Tot dusverre heeft Savolitinib in klinische onderzoeken met meer dan 1.000 patiënten wereldwijd een goede klinische werkzaamheid aangetoond bij een verscheidenheid aan tumoren met abnormale MET-genen en heeft het aanvaardbare veiligheidskenmerken. We verwachten dat Savolitinib ons meer verrassingen zal brengen in vervolgonderzoek.