Takeda's eerste NAE-remmer Pevonedistat is bekroond met de FDA-doorbraakgeneesmiddelenkwalificatie!

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) heeft onlangs aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) pevonedistat doorbraakgeneesmiddelen (BTD) heeft toegekend voor de behandeling van patiënten met een hoog risico op myelodysplastisch syndroom (HR-MDS).

pevonedistat is een eersteklas NEDD8 activerend enzym (NAE) -remmer. Het heeft het potentieel om de eerste innovatieve therapie voor HR-MDS-patiënten in meer dan een decennium te worden en zal tot dusver worden uitgebreid tot lage methylgroepen. Behandelingsopties voor HMA-monotherapie. Zelfs met het huidige behandelplan is het behandelingseffect van HR-MDS-patiënten nog steeds erg zwak.

BTD is een nieuw geneesmiddelbeoordelingskanaal dat in 2012 door de FDA is opgericht.Het heeft tot doel de ontwikkeling en beoordeling van de behandeling van ernstige of levensbedreigende ziekten te versnellen en er is voorlopig klinisch bewijs dat het geneesmiddel de toestand van de ziekte aanzienlijk kan verbeteren. met bestaande behandelingsmedicijnen. Nieuw medicijn. Door BTD verkregen medicijnen kunnen tijdens het ontwikkelingsproces nauwere begeleiding krijgen, inclusief hoge FDA-functionarissen, om ervoor te zorgen dat patiënten in de kortst mogelijke tijd nieuwe behandelingsopties krijgen.

De FDA kende pevonedistat BTD toe op basis van de eindanalyse van de Pevonedistat-2001 Fase II-studie (NCT02610777). De studie evalueerde de werkzaamheid van pevonedistat in combinatie met azacitidine en azacitidine alleen bij de behandeling van zeldzame leukemieën (inclusief HR-MDS). De FDA onderzocht meerdere eindpunten, waaronder totale overleving (OS), gebeurtenisvrije overleving (EFS), volledige remissie (CR) en transfusie-onafhankelijkheid, evenals bijwerkingenprofielen. Deze BTD-accreditatie markeert een potentiële verbetering in het voldoen aan de behoeften van HR-MDS-patiënten, voor wie er weinig behandelingsopties en beperkte voordelen zijn.

De gegevens van de studie Pevonedistat-2001 zijn bekendgemaakt tijdens de 56e ASCO Jaarvergadering en de 25e EHA Jaarvergadering. De resultaten toonden aan dat onder hoog-risico MDS-patiënten (n=67) de pevonedistat + azacitidine-combinatiebehandelingsgroep beter was dan de azacitidine monotherapie-groep op meerdere eindpunten, waaronder: mediane OS (23,9 maanden versus 19,1 maanden ; p=0,240), mediane EFS (20,2 maanden versus 14,8 maanden; p=0,045), CR (52% versus 27%; p=0,050).

Christopher Arendt, hoofd van de regionale afdeling oncologiebehandeling van Takeda' zei: “MDS met een hoog risico wordt in verband gebracht met een slechte prognose, verminderde kwaliteit van leven en een grote kans op transformatie naar een andere agressieve kanker, acute myeloïde leukemie (AML ). De combinatietoepassing Pevonedistat en Azazate Glycoside is een veelbelovende behandelingsmethode en heeft het potentieel om de eerste nieuwe behandelingsontwikkeling voor hoog-risico MDS in meer dan 10 jaar te worden. We danken de FDA voor haar erkenning van pevonedistat en de urgentie om innovatieve therapieën te ontwikkelen om te voldoen aan de behoeften van risicovolle MDS. De belangrijkste behandelingsbehoeften van risicovolle MDS, deze patiëntengroep heeft weinig opties."

Myelodysplastisch syndroom (MDS) is een zeldzame vorm van beenmerggerelateerde kanker die wordt veroorzaakt door abnormale productie van bloedcellen in het beenmerg. Deze vorm van kanker komt het meest voor bij oudere patiënten en de mediane leeftijd bij diagnose varieert van 60 tot 74 jaar. Door een abnormale productie van bloedcellen hebben patiënten met MDS niet genoeg normale rode bloedcellen, witte bloedcellen en / of bloedplaatjes in hun bloedcirculatie. De symptomen van MDS zijn meestal vaag en houden verband met een laag aantal bloedcellen en kunnen zijn: vermoeidheid, kortademigheid, gemakkelijk blauwe plekken of bloeden, verlies van eetlust, zwakte, bleke huid, koorts en frequente of ernstige infecties.

MDS kan worden onderverdeeld in verschillende categorieën, variërend van zeer laag risico tot zeer hoog risico, bepaald door het aantal bloedcellen, het aantal blasten, mutatie en cytogenetica. In het International Prognostic Scoring System (ipsS-R) worden ziekten met een hoog risico gedefinieerd als gemiddelde, hoge en extreem hoge risico's, en deze patiënten hebben een slechte prognose. Ongeveer 40% van de HR-MDS-patiënten converteert naar AML, een andere kwaadaardige tumor met een slechte prognose.

Moleculaire structuur van pevonedistat (MLN4924) (afbeeldingsbron: medchemexpress.com)

pevonedistat is een baanbrekende NEDD8 activerende enzymremmer (NAE). In preklinische studies blokkeerde de remming van NAE door pevonedistat de modificatie van bepaalde eiwitten, wat leidde tot de vernietiging van de voortgang van de celcyclus en celoverleving, wat leidde tot de dood van kankercellen.

In de fase 2-studie van patiënten met hoog-risico myelodysplastisch syndroom (HR-MDS), hoog-risico chronische myelomonocytische leukemie (HR-CMML) en acute myeloïde leukemie (AML) en de fase 1-studie van AML-patiënten, pevonedistat gecombineerd met A Zacitidine vertoont een goede klinische activiteit.

Momenteel wordt pevonedistat geëvalueerd in een fase 3-studie voor eerstelijnsbehandeling van HR-MDS-, HR-CMML- en AML-patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie of intensieve inductiechemotherapie. Bovendien wordt pevonedistat geëvalueerd in een fase 2-studie in combinatie met azacitidine en venetoclax om patiënten met ongeschikte AML te behandelen.