De Amerikaanse FDA gaf Novartis STAMP-remmer Asciminib 2 doorbraakmedicijnkwalificaties!

Novartis heeft onlangs aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) het gerichte antikankermedicijn asciminib (ABL001) met twee baanbrekende medicijnkwalificaties (BTD) heeft toegekend: (1) Voor de behandeling zijn er ten minste twee eerder Tyrosinekinaseremmer ( TKI) behandeling, Philadelphia-chromosoompositieve chronische myeloïde leukemie (Ph + CML-CP) volwassen patiënten; (2) voor de behandeling van Ph + CML-CP volwassen patiënten met T315I-mutatie.

Hoewel de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) de afgelopen decennia grote vooruitgang heeft geboekt, hebben sommige behandelde patiënten moeite om de behandeldoelen te bereiken vanwege resistentie tegen geneesmiddelen en intolerantie. Aangezien er nog maar weinig behandelingsopties overblijven, lopen patiënten in de post-care mogelijk een risico op progressie.

Asciminib is een STAMP-remmer, die eerder door de Amerikaanse FDA de Fast Track Status (FTD) heeft gekregen. Het medicijn is een medicijn dat specifiek gericht is op de myristoylzak (STAMP) van BCR-ABL1-eiwit, dat BCR-ABL1 in een inactieve conformatie vergrendelt. Concurrerende geneesmiddelen die momenteel op de markt zijn, worden gecombineerd met de ATP-bindingsplaats van het BCR-ABL1-eiwit. Asciminib werkt door in te werken op een ander deel van de kinase, de ABL-myristoyl-pocket.

Als een STAMP-remmer kan asciminib mutaties in de ATP-bindingsplaats van BCR-ABL1 overwinnen, wat kan helpen bij het oplossen van de TKI-resistentie bij de latere behandeling van CML en mogelijk niet-doelwitactiviteit kan oplossen, waardoor de prognose van patiënten wordt verbeterd. Momenteel voert Novartis een aantal klinische onderzoeken uit om asciminib te evalueren voor CML-patiënten die meerdere therapieën hebben gekregen, evenals andere TKI's voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerde CML-patiënten.

De FDA verleende asciminib BTD op basis van: (1) de resultaten van de fase III ASCEMBL-studie, die werd uitgevoerd bij volwassen patiënten met Ph + CML-CP die resistent of intolerant zijn voor ten minste 2 TKI's. Asciminib en Bosulif (bosutinib, Bosu Tinib, Pfizer-product) werden vergeleken; (2) de resultaten van een fase I-studie; de ​​studie omvatte Ph + CML-patiënten, van wie sommigen drager zijn van de T315I-mutatie.

De resultaten van deze twee onderzoeken zijn bekendgemaakt tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Hematology (ASH) in 2020. Novartis is van plan om in de eerste helft van 2021 een marketingaanvraag voor asciminib in te dienen, ter beoordeling in het kader van het realtime oncologiebeoordelingsproject van de FDA Oncology Center of Excellence.

Asciminib chemische structuur (afbeelding bron: medchemexpress.cn)

In de afgelopen jaren is er vooruitgang geboekt bij de behandeling van CML. Artsen kunnen kiezen uit een paar TKI's bij de behandeling van Ph + CML-patiënten, waaronder Novartis 'Gleevec (Gleevec, imatinib, imatinib) en Tasigna (nilotinib, Nilotinib). De meeste patiënten die medicamenteuze behandeling krijgen, leven na 10 jaar nog, maar lopen nog steeds het risico op ziekteprogressie.

Hoewel patiënten die resistent zijn tegen de initiële behandeling, kunnen overschakelen naar een andere TKI (dwz sequentiële TKI-therapie), richten veel goedgekeurde therapieën zich op dezelfde ATP-bindingsplaats op het ABL1-kinase. De gelijkenis tussen deze therapieën betekent dat mutaties in één regio van het kinase veel geneesmiddelen ondoeltreffend kunnen maken. Met andere woorden, opeenvolgende TKI-behandeling kan in verband worden gebracht met verhoogde geneesmiddelresistentie en intolerantie.

De fase 3 ASCEMBL-studie werd uitgevoerd bij Ph + CML-CP-patiënten die resistent of intolerant waren voor ten minste twee TKI's. In de studie werden 233 patiënten willekeurig toegewezen aan asciminib (40 mg tweemaal daags, n=157) of Bosulif (500 mg eenmaal daags, n=76).

De gegevens toonden aan dat de studie het primaire eindpunt bereikte: in de 24e week van de behandeling, vergeleken met de Bosulif-groep, was het belangrijkste moleculaire responspercentage (MMR) in de asciminib-groep bijna verdubbeld (25,5% versus 13,2%; beide armen p=0,029). Bovendien was in de 24e week van de behandeling het percentage volledige cytogenetische respons hoger in de asciminib-groep vergeleken met de Bosulif-groep (CCyR: 40,8% versus 24,2%), en was het diepe moleculaire responspercentage (DMR) hoger: 10,8% in de asciminib-groep bereikte 8,9% van de patiënten MR4 en MR4,5, vergeleken met 5,3% en 1,3% in de Bosulif-groep.

De incidentie van bijwerkingen van graad 3 (AE) in de asciminib-groep en de Bosulif-groep was respectievelijk 50,6% en 60,5%. In de asciminib-groep was het percentage patiënten dat de behandeling stopte vanwege bijwerkingen 5,8%, vergeleken met 21,1% in de Bosulif-groep. Evenzo was de frequentie van bijwerkingen die dosisonderbreking en / of dosisaanpassing vereisten in de asciminib-groep lager dan bij Bosulif (37,8% versus 60,5%). Aan het einde van de gegevens van de ASH-jaarlijkse bijeenkomst kreeg een groter deel van de patiënten in de asciminib-groep vergeleken met de Bosulif-groep nog steeds behandeling (61,8% versus 30,3%).

De meest voorkomende bijwerkingen van graad ≥3 (incidentie> 10%) in de asciminib-groep waren trombocytopenie (17,3%) en neutropenie (14,7%), terwijl de Bosulif-groep een verhoogd alanineaminotransferase (ALAT) had (14,5%), neutropenie (11,8%) en diarree (10,5%). Twee patiënten (1,3%) in de asciminib-groep (ischemische beroerte en arteriële embolie) stierven; in de Bosulif-groep stierf één (1,3%) patiënt (in septische shock). De meest voorkomende bijwerkingen (alle graden; ≥ 20%): trombocytopenie (28,8%) en neutropenie (21,8%) in de asciminibgroep, diarree (71,1%) en misselijkheid (46,1%) in de Bosulif-groep, verhoogde ALAT (27,6%) %), braken (26,3%), huiduitslag (23,7%), verhoogd aspartaataminotransferase (21,1%), neutropenie (21,1%) en trombocytopenie (18,4%).