De orale CGRP-receptorantagonist atogepant van AbbVie wordt in de VS herzien

AbbVie heeft onlangs aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de New Drug Application (NDA) van atogepant&# 39 heeft aanvaard voor volwassen patiënten die voldoen aan de criteria voor paroxismale migraine (EM) voor preventieve migrainebehandeling. AbbVie verwacht dat de FDA tegen het einde van het derde kwartaal van 2021 een regelgevingsbesluit zal nemen. Indien goedgekeurd, zal atogepant de eerste en enige orale calcitonine-gen-gerelateerde peptide (CGRP) receptorantagonist (gepant) zijn die specifiek is ontwikkeld voor de preventieve behandeling. van migraine, die patiënten een eenvoudige, dagelijkse veilige en effectieve preventieve behandelingsmedicijn zal bieden die eenmaal oraal wordt ingenomen.

Migraine is een complexe chronische ziekte. Het begin ervan zorgt er meestal voor dat de patiënt het vermogen verliest om normaal te leven of te werken. Het kan ernstige hoofdpijn en neurologische en autonome symptomen omvatten. De symptomen en ernst van migraine verschillen sterk van persoon tot persoon. Migraine-aanvallen kunnen slopend zijn, maar migraine is een behandelbare ziekte.

Atogepant is een orale calcitoninegen-gerelateerde peptide (CGRP) receptorantagonist (gepant), speciaal ontwikkeld voor de preventieve behandeling van migraine. CGRP en zijn receptoren komen tot expressie in gebieden van het zenuwstelsel die verband houden met de pathofysiologie van migraine. Studies hebben aangetoond dat CGRP-niveaus toenemen tijdens migraineaanvallen, en selectieve CGRP-receptorantagonisten hebben klinische effecten op migraine.

atogepant NDA is gebaseerd op een sterke ondersteuning van klinische projectgegevens. Het project werd uitgevoerd bij bijna 2500 patiënten met migraine 4-14 dagen per maand, en evalueerde de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van oraal atogepant voor preventieve behandeling van migraine. Het project omvatte de belangrijkste fase 3 ADVANCE-studie, de belangrijkste fase 2b / 3-studie (CGP-MD-01) en de fase 3 lange termijn veiligheidsstudie.

Gegevens uit de fase 3 ADVANCE-studie toonden aan dat tijdens de behandelingsperiode van 12 weken, vergeleken met placebo, alle doses (10 mg, 30 mg, 60 mg) atogepant de gemiddelde maandelijkse migrainedagen significant verminderden ten opzichte van de uitgangswaarde. Bovendien vertoonden de twee hoge doses (30 mg, 60 mg) een statistisch significante verbetering in alle zes secundaire eindpunten.

Op het gebied van migraine verkoopt AbbVie BOTOX (onabotulinumtoxinA) en Ubrelvy (ubrogepant). Onder hen is BOTOX het eerste preventieve medicijn voor volwassen chronische migraine dat is goedgekeurd door de Amerikaanse FDA, en Ubrelvy is de eerste orale CGRP-receptorantagonist (gepant) die is goedgekeurd door de FDA voor volwassen migraine (met of zonder aura)) Acute behandeling.

Michael Gold, vice-president neurowetenschappelijke ontwikkeling bij AbbVie, zei:" Door Allergan te integreren, is AbbVie nu een stevige leider op het gebied van migraine, met een geschiedenis van bijna 25 jaar in migraine-onderzoek. We kijken uit naar ons. Er is een nieuw behandelplan toegevoegd aan het productportfolio, dat meer migrainepatiënten zal helpen. Wij zijn van mening dat atogepant, als een veilige en effectieve orale preventieve behandelingsoptie, een vooruitgang betekent in de behandeling van migraine en het potentieel heeft om significante therapeutische voordelen te bieden. Hoewel er andere behandelingsopties voor migraine zijn, erkennen de medische gemeenschap en migrainepatiënten dat niet wordt voldaan aan de medische behoeften van patiënten met deze onvoorspelbare en slopende ziekte."

Atogepant chemische structuur (afbeeldingsbron: genome.jp)

Met betrekking tot de cruciale fase III ADVANCE-studie: ADVANCE is een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie met parallelle groepen, ontworpen om de effectiviteit, veiligheid en verdraagbaarheid van oraal atogepant bij de preventie van migraine te evalueren. In totaal werden 910 patiënten willekeurig verdeeld in 4 behandelgroepen, met 3 doses (10 mg, 30 mg, 60 mg) atogepant en placebo, eenmaal daags oraal. De werkzaamheidsanalyse was gebaseerd op een gemodificeerde intent-to-treat (mITT) -populatie van 873 patiënten.

Het primaire eindpunt was de verandering in het gemiddelde aantal migrainedagen per maand vergeleken met de uitgangswaarde tijdens de behandelingsperiode van 12 weken. De gegevens toonden aan dat alle dosisgroepen van atogepant het primaire eindpunt bereikten en dat het gemiddelde aantal migrainedagen per maand statistisch significant verminderd was in vergelijking met placebo. De 10 mg / 30 mg / 60 mg atogepant-groep verminderde met 3,69 / 3, 86 / 4,2 dagen, en de placebogroep verminderde met 2,48 dagen (vergeleken met de placebogroep in alle dosisgroepen, p≤0,0001).

Een belangrijk secundair eindpunt was het aantal patiënten bij wie het aantal migrainedagen per maand met ten minste 50% afnam tijdens de behandelingsperiode van 12 weken. Uit de gegevens bleek dat 55,6% / 58,7% / 60,8% van de 10 mg / 30 mg / 60 mg atogepant-groep met ten minste 50% was verminderd, en het percentage patiënten in de placebogroep was 29,0% (vergeleken met de placebogroep in alle doses groepen, p ≤ 0,0001).

Andere secundaire eindpunten gemeten tijdens de behandelingsperiode van 12 weken zijn: de maandelijkse gemiddelde hoofdpijndagen, de maandelijkse gemiddelde dagen van acuut drugsgebruik, de maandelijkse gemiddelde dagelijkse activiteitsprestaties in de Migraine Diary Activity Impairment (AIM-D) en het domein fysieke beperkingen score uit De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde en de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de rol functionele restrictie domeinscore van de migraine-specifieke kwaliteit van leven (MSQ) in week 12. De test toonde aan dat de 30 mg en 60 mg dosisgroepen statistisch significante verbeteringen vertoonden in alle secundaire eindpunten, terwijl de dosisgroep van 10 mg statistisch significante verbeteringen vertoonde in 4 van de 6 secundaire eindpunten.

In termen van veiligheid werden geen nieuwe veiligheidsrisico's waargenomen in vergelijking met de veiligheid die werd waargenomen in eerdere onderzoeken naar atogepant. Ernstige bijwerkingen traden op bij 0,9 patiënten in de 10 mg dosisgroep en bij 0,9% in de placebogroep. Er waren geen ernstige bijwerkingen in de 30 mg dosisgroep en 60 mg dosisgroep. In ten minste één atogepant-behandelingsgroep waren de meest voorkomende bijwerkingen met een frequentie van ≥ 5% en hoger dan bij placebo constipatie (6,9-7,7% in alle dosisgroepen, 0,5% in placebogroepen), misselijkheid (4,4 in alle dosisgroepen). -6,1%, 1,8% in de placebogroep) en infecties van de bovenste luchtwegen (3,9-5,7% in alle dosisgroepen en 4,5% in de placebogroep). De meeste gevallen van constipatie, misselijkheid en infectie van het bovenste afzuigkanaal waren licht of matig van ernst en leidden niet tot stopzetting. Bij dit onderzoek werden geen problemen met de leverveiligheid gevonden.

Met betrekking tot de fase 2/3 CGP-MD-01-studie: deze studie evalueerde de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van oraal atogepant. De gegevens toonden aan dat alle behandelingsgroepen van atogepant het primaire eindpunt bereikten. Tijdens de behandelingsperiode van 12 weken was, vergeleken met placebo, het gemiddelde aantal migrainedagen per maand significant verminderd in vergelijking met de uitgangswaarde (10 mg QD vs. placebo, p=0,0236; 30 mg QD vs. placebo P=0,0390; 60 mg QD vs. placebo, p.=0,0390; 30 mg tweemaal daags versus placebo, p=0,0034; 60 mg tweemaal daags versus placebo, p=0,0031). De resultaten van het onderzoek zijn in juni 2018 vrijgegeven.