De krachtige en selectieve menineremmer DS-1594 van Daiichi Sankyo komt in de eerste fase 1/2 klinische studie bij mensen!

Daiichi Sankyo (Daiichi Sankyo) heeft onlangs aangekondigd dat het de eerste persoon is die de selectieve menine-remmer DS-1594 met kleine moleculen evalueert voor de behandeling van recidiverende / refractaire acute myeloïde leukemie (AML) en acute lymfoblastische leukemie (ALL). De fase 2-studie heeft al een doseringsbehandeling aan de eerste patiënt toegediend. Het onderzoek werd uitgevoerd door het MD Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas in het kader van de bestaande strategische onderzoekssamenwerking.

Remming van menine-eiwit wordt bestudeerd als een nieuwe methode voor de behandeling van acute leukemie met MLL-herrangschikking (MLLr) of NPM1-mutatie (NPM1m), deze twee genetische veranderingen kunnen het optreden en de groei van kanker stimuleren. MLLr komt voor bij ongeveer 5% -10% van de patiënten met acute leukemie en is gerelateerd aan agressieve ziekten, met een verminderde respons op de behandeling en een slechte prognose. NPM1m komt voor bij ongeveer 30% van de AML-patiënten. Momenteel zijn er geen geneesmiddelen die specifiek zijn goedgekeurd voor de behandeling van MLLr- of NPM1m-leukemie, en er zijn geen goedgekeurde menineremmers.

Arnaud Lesegretain, Vice President en Head of Oncology Research and Development bij Daiichi Sankyo' s Alpha Portfolio, zei:" Onderzoek toont aan dat het menine-eiwit dat bindt aan MLL een sleutelrol speelt bij de vorming en groei van MLLr-leukemie . Ontworpen door onze wetenschappers DS-1594 wordt gebruikt om menine-MLL-interactie te remmen en intracellulaire activiteiten gerelateerd aan leukemie te verstoren. Samen met MD Anderson zullen we DS-1594 evalueren als een mogelijke behandelingsoptie voor AML- of AML-patiënten die de standaardbehandelingsopties hebben uitgeput."

Het MLL-gen (Mixed Lineage Leukemia), ook bekend als KMT2A, is belangrijk voor het behoud van hematopoëtische stamcellen en het is bekend dat het chromosomale translocatie of epigenetische veranderingen ondergaat, wat leidt tot de expressie van het MLL-fusie-eiwit dat uiteindelijk de vorming en groei van leukemie stimuleert. . Ongeveer 5% -10% van de acute leukemieën heeft MLL-herrangschikking (MLLr) en het totale overlevingspercentage na 5 jaar is ongeveer 35%.

NPM1 (nucleofosfoproteïne 1) genmutaties veroorzaken abnormale expressie van NPM1-eiwit, dat betrokken is bij celproliferatie en andere functies. NPM1-mutatie (NPM1m) wordt waargenomen bij ongeveer 30% van de AML-patiënten en het totale overlevingspercentage na 5 jaar is ongeveer 50%.

Menin is een scaffold-eiwit dat kan interageren met een verscheidenheid aan andere eiwitten om genexpressie en celsignaaltransductie te reguleren. De interactie tussen Menin en MLL-eiwitten is cruciaal voor de leukemie-activiteit bij MLLr-leukemie en er wordt gerapporteerd dat deze een sleutelrol speelt bij het optreden en de ontwikkeling van NPM1m-leukemie. Wetenschappelijk bewijs ondersteunt de remming van menin-MLL-interactie als behandeling voor acute leukemie. Momenteel zijn er geen geneesmiddelen die specifiek zijn goedgekeurd voor MLLr- of NPM1m-leukemie, en er zijn geen goedgekeurde menineremmers.

DS-1594 is een krachtige en selectieve menine-remmer van kleine moleculen die de eiwit-eiwit-interactie tussen menine en MLL kan aanpakken en vernietigen, en de groei en proliferatie van leukemiecellen kan remmen. In preklinische studies is aangetoond dat DS-1594 de groei van MLLr-dragende AML- en ALL-cellen selectief remt en een sterke en langdurige antitumoractiviteit vertoont in AML-modellen met aanvaardbare veiligheid. DS-1594 is een geneesmiddel voor onderzoek dat in geen enkel land is goedgekeurd voor enige indicatie, en de veiligheid en effectiviteit zijn niet vastgesteld.