Ann Rheum Dis: Tenascin-C kan de vorming van nieuw bot aan het einde van spondylitis ankyloseren bevorderen door hipposignaal te activeren

Ankyloserende spondylitis (AS) is een chronische ontstekingsziekte die voornamelijk de axiale botten aantast, met een incidentie van 0,32%-1,4%. Aangezien de getroffen bevolking voornamelijk jonge mannen en mannen van middelbare leeftijd is, is de handicap veroorzaakt door AS een last voor patiënten en de samenleving, wat aanzienlijke sociaal-economische kosten met zich meebrengt. Hoewel recente studies en medicijnen zich hebben gericht op het remmen van ontstekingen en pijnbestrijding, is er een gebrek aan behandeling voor pathologische botvorming. Op dit moment is de pathogenese van enthalpie pathologische nieuwe botvorming als gevolg van botbrugvorming nog steeds onduidelijk.

Tenasine-C (TNC) is een macromoleculair extracellulair matrix (ECM) glycoproteïne zesdelig multidomeineiwit. De verhoging van TNC manifesteert zich in verschillende ontstekingstoestanden, waaronder traumatisch letsel of licht huidletsel, bacteriële infectie en longletsel veroorzaakt door asbest. Onlangs hebben verwante studies gemeld dat serum TNC-niveaus bij patiënten met reumatische aandoeningen zullen toenemen. De rol van TNC in het proces van pathologisch nieuw bot is echter nog onduidelijk.

Onlangs heeft het Siwen Chen-team van het First Affiliated Hospital van Sun Yat-sen University een studie uitgevoerd naar pathologische nieuwe botvorming. Deze studie heeft tot doel de rol van TNC bij de vorming van eelt en nieuw bot te onderzoeken en het moleculaire mechanisme ervan te verkennen.

Dit experiment neemt voornamelijk chirurgische ligament weefsel monsters van patiënten met ankyloserende spondylitis (AS), stelt collageen antilichaam-geïnduceerde artritis en DBA/1 modellen, en observeert de vorming van nieuw bot aan het einde. Immunohistochemische kleuring werd gebruikt om de expressie van TNC te detecteren. Voer systemische onderdrukking van TNC of genablatie uit in diermodellen. Observeer de mechanische eigenschappen van de extracellulaire matrix (ECM) met een atoomkrachtmicroscoop. De stroomafwaartse trajecten van TNC werden geanalyseerd door RNA-sequencing en bevestigd door geneesmiddelenregulatie in vivo en in vitro. Eencellige RNA-sequencing (scRNA-seq) analyseerde de celbron van TNC en werd bevestigd door immunofluorescentiekleuring.

TNC in ligamenten en eindweefsels van AS-patiënten en diermodellen is abnormaal up-gereguleerd en TNC remt de vorming van nieuw bot aan het einde aanzienlijk. Functionele tests hebben aangetoond dat TNC nieuwe botvorming bevordert door chondrocytdifferentiatie te bevorderen in het proces van endochondrale ossificatie. In termen van mechanisme remt TNC de hechting van ECM, wat leidt tot de activering van downstream Hippo / ja-gerelateerde eiwitsignalen, waardoor de expressie van kraakbeengenen toeneemt. De scRNA-seq en immunofluorescentiekleuring toonden verder aan dat TNC in het micromilieu van terminale ontsteking voornamelijk wordt afgescheiden door fibroblast-specifieke eiwit-1 (FSP1) + fibroblasten.

Deze studie vond dat TNC abnormaal up-gereguleerd was in ligamenten en enthalpieweefsels bij patiënten met AS- en diermodellen. Systemische neutraliserende specifieke antilichamen of TNC-genablatie kunnen de pathologische nieuwe botvorming van enthalpie in diermodellen aanzienlijk remmen. Daarom kan TNC een belangrijk onderdeel zijn van pathologische nieuwe botvorming. Het bespreken van de rol van TNC bij de vorming van pathologisch nieuw bot en het moleculaire mechanisme ervan kan een basis vormen voor het verder onthullen van het mysterie van axiale botstijfheid en een potentiële therapeutische richting voor de kliniek bieden.

Er zijn verschillende soorten botvorming in AS, waaronder endochondrale ossificatie, vliebrale ossificatie en kraakbeenachtige metaplasie, waarvan endochondrale ossificatie als de belangrijkste wordt beschouwd. In dit proces, nadat het kraakbeensjabloon is gevormd, wordt nieuw bot gevormd. Chondrocyten differentiëren in hypertrofische chondrocyten, die vervolgens worden vervangen door osteoblasten en worden omgezet in volwassen bot. In deze studie werd vastgesteld dat het remmen van TNC de vorming van kraakbeensjabloon kan vertragen, waardoor de daaropvolgende pathologische nieuwe botvorming wordt geremd. Deze bevinding komt overeen met eerdere studies, waaruit blijkt dat TNC een sleutelrol speelt bij kraakbeenvorming en kraakbeenvorming. De resultaten tonen aan dat TNC-gemedieerde kraakbeenvorming essentieel is voor latere pathologische nieuwe botvorming.

TNC-gemedieerde remming van matrixadhesie leidt tot verminderde nucleaire lokalisatie van YAP door het Hippo-pad te activeren. Eerdere studies hebben aangetoond dat YAP een negatieve regulator is van chondrogenese. Deze studie vond dat de defosforylatie en nucleaire lokalisatie van YAP chondrogenese in vitro aanzienlijk remde. Systemische toediening van de Hippo/YAP-antagonist XMU-MP-1 kan de vorming van kraakbeen en de daaropvolgende pathologische nieuwe botvorming aanzienlijk remmen. Samengevat geven deze resultaten aan dat in de terminale micro-omgeving abnormale depositie van TNC een vitale rol speelt bij het beïnvloeden van de mechanische eigenschappen van de matrix, wat kan leiden tot inactivatie van YAP, waardoor endochondrale osteogenese wordt verbeterd.

In deze studie ontdekte het experimentele team dat TNC betrokken is bij de pathologische nieuwe botvorming van AS, die kan worden beschouwd als een speciale vorm van abnormale weefselremodellering. Hoewel de onderzoeksresultaten bewijzen dat TNC pathologische nieuwe botvorming bevordert door de biomechanische eigenschappen van ECM te reguleren en de vorming van kraakbeen te verbeteren, gezien de veelzijdige rol ervan in immuunregulatie en ontsteking, kan TNC ook betrokken zijn bij de ligamenten van AS. Het speelt een belangrijke rol bij de regulering van het micromilieu of het behoud van chronische ontstekingen. Het zal zeer zinvol zijn om de rol van dit multifunctionele molecuul (TNC) in de pathogenese van AS te blijven bestuderen.

Samengevat bleek uit dit experiment dat chronische ontsteking van het periosteum kan leiden tot overmatige TNC-afzetting, wat op zijn beurt kraakbeendifferentiatie en pathologische nieuwe botvorming bevordert door ECM-adhesie te remmen en de Hippo-route te activeren. Het remmen van de abnormale expressie van TNC kan een mogelijke strategie zijn voor de behandeling van pathologische nieuwe botvorming in AS.