Bluebird Bio Skysona staat op het punt om goedgekeurd te worden: de eerste gentherapie voor de behandeling van cerebrale bijnierleukodystrofie (CALD)!

Bluebird Bio heeft onlangs aangekondigd dat het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) een positief beoordelingsadvies heeft uitgebracht waarin de goedkeuring wordt aanbevolen van Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D), een eenmalige geslachtsgentherapie wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten jonger dan 18 jaar die drager zijn van ABCD1-genmutaties, die geen HLA-gematchte hematopoëtische stamceldonoren (HSC) hebben, en vroege cerebrale adrenoleukodystrofie (CALD). In juli 2018 verleende het EMA aan Skysona's Priority Drug Qualification (PRIME) voor de behandeling van CALD, en eerder verleende het de Orphan Drug Qualification (ODD).

Nu zullen de adviezen van het CHMP ter beoordeling worden voorgelegd aan de Europese Commissie (EC), die gewoonlijk binnen de komende 2 maanden een definitief beoordelingsbesluit neemt. Indien goedgekeurd, wordt Skysona de eerste en enige eenmalige gentherapie voor CALD. CALD is een zeldzame neurodegeneratieve ziekte die optreedt in de kindertijd en kan leiden tot progressief en onomkeerbaar neurologisch verlies en overlijden.

Richard Colvin, Chief Medical Officer van Bluebird Bio, zei:"Het doel van de behandeling van Skysona' is het stabiliseren van de ziekteprogressie bij kinderen met CALD zonder een gematchte HSC-donor van de broer of zus om verdere neurologische achteruitgang te voorkomen en de overlevingskans van deze jonge patiënten te verbeteren. Dit positieve advies van het CHMP markeert de eerste aanbeveling voor goedkeuring door de regelgevende instanties voor elke CALD-gentherapie, wat ons dichter bij de introductie van een eenmalige, langdurige behandeling op de markt brengt die neurologische ziekten kan stabiliseren en tegelijkertijd allogene stamcellen kan verminderen Het risico op ernstige immuuncomplicaties geassocieerd met transplantatie (allo-HSCT) is de enige behandelingsoptie voor kinderen met deze verwoestende ziekte. Samen met de ALD-gemeenschap en klinische onderzoekers zijn we allemaal optimistisch dat er een nieuwe hoop is dat het binnenkort aan CALD-patiënten kan worden aangeboden."

CALD (klik op de foto om een ​​grotere foto te zien, de foto komt uit de literatuur: DOI:10.3892/etm.2019.7804)

Bijnierleukodystrofie (ALD) is een zeldzame X-gebonden stofwisselingsziekte die vooral mannen treft; wereldwijd wordt geschat dat bij één op de 21.000 mannelijke pasgeborenen de diagnose ALD wordt gesteld. Deze ziekte wordt veroorzaakt door mutaties in het ABCD1-gen, dat de productie van bijnierleukodystrofine (ALDP) beïnvloedt en vervolgens leidt tot de toxische accumulatie van vetzuren met een zeer lange keten (VLCFA), voornamelijk in de bijnieren en de witte stof van de hersenen en ruggengraat. Ongeveer 40% van de jongens met ALD zal CALD ontwikkelen, de ernstigste vorm van ALD.

CALD is een progressieve en onomkeerbare neurodegeneratieve ziekte waarbij myeline wordt vernietigd, de beschermende omhulling van zenuwcellen in de hersenen die verantwoordelijk zijn voor denken en spiercontrole. Symptomen van CALD treden meestal op in de kindertijd (mediane leeftijd 7 jaar). Patiënten' cognitieve functie en fysieke functie nemen snel en geleidelijk af. Zonder behandeling zal bijna de helft van de patiënten binnen 5 jaar na het begin van de symptomen overlijden.

Skysona is een eenmalige gentherapie die Lenti-D lentivirale vector (LVV) gebruikt voor in vitro transductie en een functionele kopie van het ABCD1-gen toevoegt aan de eigen hematopoëtische stamcellen (HSC) van de patiënt'. De toevoeging van het functionele ABCD1-gen kan ALD-eiwit produceren in het lichaam van de patiënt', waarvan wordt aangenomen dat het de afbraak van VLCFA helpt. Het doel van de behandeling met Skysona is het stabiliseren van de progressie van CALD, waarbij de neurologische functie zoveel mogelijk behouden blijft, inclusief het behoud van motorische functies en communicatieve vaardigheden. Belangrijk is dat het bij Skysona niet nodig is om een ​​donor-HSC van een andere persoon te verkrijgen.

Het positieve beoordelingsadvies van het CHMP is gebaseerd op de werkzaamheids- en veiligheidsgegevens van de fase 2/3 Starbeam-studie (ALD-02). Alle patiënten die het ALD-102-onderzoek hebben voltooid, evenals degenen die nog een fase 3-onderzoek (ALD-104) zullen voltooien, moeten deelnemen aan het langetermijnvervolgonderzoek (LTF-304).

Het primaire werkzaamheidseindpunt van het centrale ALD-102-onderzoek is overleving gedurende 2 jaar na behandeling, geen optreden van een van de 6 belangrijkste disfuncties (MFD) en geen tweede allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HSCT) Of het percentage patiënten die reddingscellen kregen en zich niet binnen 2 jaar terugtrokken of de follow-up verloren. Zes MFD's zijn ernstige handicaps die vaak worden aangetroffen bij CALD en worden beschouwd als de meest ingrijpende invloed op het vermogen van de patiënt om zelfstandig te leven': verlies van communicatie, corticale blindheid, behoefte aan maagvoeding, algemene incontinentie, rolstoelafhankelijkheid en volledig verlies van autonome mobiliteit.

Tot dusver hebben 32 patiënten een behandeling met Skysona gekregen in de ALD-102-studie. Vanaf de laatste afsluitdatum voor gegevens bereikte 90% (27/30) van de patiënten het 24-maanden MFD-vrije overlevingseindpunt. Bovendien trokken, zoals eerder vermeld, 2 patiënten zich terug uit het onderzoek op basis van het oordeel van de onderzoeker', en één patiënt ervoer een snelle ziekteprogressie vroeg in het onderzoek, wat leidde tot multiple sclerose en de daaropvolgende dood.

In het ALD-102-onderzoek werd de neurologische functiescore (NFS) van 26/28 evalueerbare patiënten gehandhaafd op ≤ 1 punt tot 24 maanden, en de NFS van 24 patiënten bleef onveranderd, wat aangeeft dat de neurologische functie van de meeste patiënten behouden bleef. Alle patiënten die het ALD-102-onderzoek hadden voltooid, namen deel aan de langetermijnfollow-up van het LTF-304-onderzoek. De mediane follow-upduur was 38,59 maanden (minimaal 13,4 maanden; maximaal 82,7 maanden).

In deze studie weerspiegelden de veiligheid/verdraagbaarheid van behandelingsopties (inclusief mobilisatie/aferese, conditionering en Skysona-infusie) voornamelijk de bekende effecten van mobilisatie/aferese en conditionering. De bijwerkingen van Skysona die in klinische onderzoeken zijn waargenomen, zijn onder meer virale cystitis, pancytopenie en braken.

In klinische onderzoeken (ALD-102/LTF-304 en ALD-104) bij 51 patiënten die een behandeling met Skysona kregen, werden geen graft-versus-host-ziekte (GVHD), transplantaatfalen of -afstoting en transplantatiegerelateerd overlijden (TRM) gemeld , Replicatie actief lentivirus. Bovendien zijn er geen meldingen geweest van lentivirale vector-gemedieerde insertiemutaties die leiden tot tumorigenese, waaronder myelodysplasie, leukemie of lymfoom geassocieerd met Skysona. Toch is er nog steeds een theoretisch risico op kwaadaardige tumoren na behandeling met Skysona. Klonale expansie, die leidt tot klonale dominantie zonder klinisch bewijs van maligniteit, is gevonden bij sommige patiënten die met Skysona werden behandeld.