De nieuwe indicatietoepassing Gavreto (pralsetinib) van CStone is opgenomen in de prioriteitsbeoordeling: behandeling van schildklierkanker!

CStone Pharmaceuticals heeft onlangs aangekondigd dat de aanvraag voor de uitgebreide indicaties van de selectieve RET-remmer Gavreto (pralsetinib) is geaccepteerd door de National Medical Products Administration (NMPA) en is opgenomen in de prioriteitsbeoordeling. De uitgebreide indicaties omvatten: (1) Gevorderde of gemetastaseerde transfectie herschikking (RET) genmutatie medullair schildkliercarcinoom (MTC) dat systemische behandeling vereist; (2) Gevorderd of gemetastaseerd medullair schildkliercarcinoom (MTC) dat systemische behandeling vereist en ongevoelig is voor radioactief jodium (indien radioactief jodium geschikt is) Seksuele RET-fusie-positieve schildklierkanker (TC).

In maart van dit jaar keurde de NMPA pralsetinib goed om onder de handelsnaam Gavreto op de markt te worden gebracht voor de behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) volwassen patiënten met RET-genfusie-positief die eerder platinabevattende chemotherapie hebben gekregen . Het is vermeldenswaard dat Gavreto de eerste goedgekeurde selectieve RET-remmer van China' is.

De acceptatie van de uitgebreide indicaties van Gavreto' is gebaseerd op een wereldwijde fase I/II ARROW klinische studie, die tot doel heeft pratinib te evalueren bij RET-fusie-positieve niet-kleincellige longkanker (NSCLC), schildklierkanker en andere RET mutaties Veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid bij patiënten met gevorderde solide tumoren.

In september 2020 werd op de virtuele conferentie van de European Society of Medical Oncology (ESMO) de ARROW-studie van RET-mutante MTC-patiënten aangekondigd. De resultaten vanaf de afsluitdatum van de gegevens op 13 februari 2020 laten zien dat pratinib een krachtige en langdurige antitumoractiviteit heeft bij patiënten die een evalueerbare aanvangsdosis van 400 mg eenmaal daags krijgen. Onder 53 patiënten die eerder cabozantinib of vandetanib hadden gekregen, was het objectieve responspercentage (ORR) 60% (95%CI: 46%-74%), en één geval van remissie moet nog worden bevestigd. De mediane duur van de respons ( DOR) niet is bereikt (95% BI: niet evalueerbaar). Bij 19 patiënten zonder systemische behandeling was de bevestigde ORR 74% (95%CI: 49%-91%), en de mediane DOR was niet bereikt (95%CI: 7 maanden - niet evalueerbaar). Van de 438 tumorpatiënten met RET-mutaties in de ARROW-studie waren de meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen (≥15%) die door de onderzoekers werden gemeld, verhoogde aspartaataminotransferase, anemie, verhoogde alanine-aminotransferase, hypertensie, constipatie, verlaagd aantal witte bloedcellen neutropenie, verlaagd aantal neutrofielen en hyperfosfatemie.

Praalsetinib is een orale, krachtige en selectieve RET-remmer die is ontwikkeld door Blueprint Medicines, een partner van CStone Pharmaceuticals. In juni 2018 bereikten CStone Pharmaceuticals en Blueprint Medicines een exclusieve samenwerkings- en licentieovereenkomst om de exclusieve ontwikkelings- en commercialiseringsrechten van platinib te verkrijgen in Groot-China, inclusief het vasteland van China, Hong Kong, Macau en Taiwan.

Het is vermeldenswaard dat Roche en Blueprint Medicines in juli 2020 een licentie- en samenwerkingsovereenkomst hebben ondertekend en de samenwerking hebben verkregen om de orale RET-remmer pratinib buiten de Verenigde Staten (met uitzondering van Groot-China) te ontwikkelen en op de markt te brengen. Exclusieve rechten. In de Verenigde Staten verkreeg Genentech, een dochteronderneming van Roche, de gezamenlijke commercialiseringsrechten van platinib en verdeelde de winst gelijkelijk.

De Engelse handelsnaam van Pratinib' is Gavreto. Het was de eerste die FDA-goedkeuring kreeg voor de behandeling van longkanker in september 2020, en het werd in december 2020 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van schildklierkanker. In de Verenigde Staten is het medicijn geschikt voor de behandeling van: ( 1) volwassen patiënten met gemetastaseerde RET-fusie-positieve niet-kleincellige longkanker, bevestigd door door de FDA goedgekeurde testmethoden; (2) gevorderde of gemetastaseerde RET-patiënten van 12 jaar en ouder die systemische behandeling nodig hebben Volwassen en pediatrische patiënten met gemuteerde medullaire schildklierkanker; (3) Volwassen en pediatrische patiënten met gevorderde of gemetastaseerde RET-fusie-positieve schildklierkanker die systemische behandeling nodig hebben en ongevoelig zijn voor radioactief jodium (indien van toepassing).

De moleculaire structuur van pralsetinib (bron afbeelding: aobious.com)

RET-geactiveerde fusies en mutaties zijn belangrijke ziekteveroorzakers voor veel kankertypes, waaronder NSCLC en MTC. Bij RET-fusie is ongeveer 1-2% van de NSCLC-patiënten betrokken, bij ongeveer 10-20% van de patiënten met papillair schildkliercarcinoom (PTC) en bij RET-mutaties is ongeveer 90% van de patiënten met gevorderde MTC betrokken. Daarnaast zijn ook laagfrequente RET-veranderingen waargenomen bij colorectale kanker, borstkanker, pancreaskanker en andere kankers, en is RET-fusie ook waargenomen bij patiënten met geneesmiddelresistente, EGFR-gemuteerde NSCLC.

Praalsetinib is ontworpen door het onderzoeksteam van Blueprint Medicines op basis van zijn eigen samengestelde bibliotheek. In preklinische onderzoeken heeft pralsetinib altijd sub-nanomolaire titers laten zien tegen de meest voorkomende RET-genfusies, activerende mutaties en geneesmiddelresistente mutaties. Bovendien is de selectiviteit van pralsetinib voor RET significant verbeterd in vergelijking met goedgekeurde multikinaseremmers. Onder hen is de effectiviteit van pralsetinib meer dan 90 keer hoger dan die van VEGFR2. Door primaire en secundaire mutaties te remmen, wordt verwacht dat pralsetinib het optreden van klinische geneesmiddelresistentie zal overwinnen en voorkomen. Deze behandelmethode zal naar verwachting langdurige klinische remissie bereiken bij patiënten met verschillende RET-varianten en heeft een goede veiligheid.

Moleculaire structuur van Retevmo-selpercatinib (bron afbeelding medchemexpress.cn)

Het is vermeldenswaard dat Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) de eerste goedgekeurde RET-remmer is. Het medicijn is ontwikkeld door Loxo Oncology, een oncologiebedrijf onder Eli Lilly en werd in mei 2020 goedgekeurd door de Amerikaanse FDA. Het wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met 3 soorten tumoren met genetische veranderingen (mutaties of fusies) in het RET-gen: niet -kleincellige longkanker (NSCLC), medullaire schildklierkanker (MTC), andere vormen van schildklierkanker.

Wat de medicatie betreft, wordt Retevmo tweemaal daags oraal ingenomen, met of zonder voedsel. Retevmo is het eerste therapeutische medicijn dat specifiek is goedgekeurd voor kankerpatiënten die drager zijn van RET-genveranderingen. Het medicijn is geschikt voor de behandeling van: (1) volwassen patiënten met gevorderde of gemetastaseerde NSCLC; (2) Patiënten met gevorderde of gemetastaseerde MTC die ouder zijn dan 12 jaar en systemische behandeling nodig hebben; (3) Zijn ouder dan 12 jaar en hebben systemische behandeling nodig en zijn radioactief. Patiënten met gevorderde RET-fusie-positieve schildklierkanker die niet meer reageren op jodiumtherapie of die niet geschikt zijn voor radioactieve jodiumtherapie. Het is met name vermeldenswaard dat tot 50% van de RET-fusie-positieve NSCLC-patiënten tumor-hersenmetastasen kunnen hebben. Bij patiënten met hersenmetastasen bij baseline, heeft Retevmo een sterk effect laten zien, met intracraniële remissie (CNS-ORR) tot wel 91% (n=10/11).