EU-subsidies versnelde evaluatie van valrox: behandeling van hemofilie A

BioMarin is een wereldwijd biotechnologiebedrijf dat zich richt op het ontwikkelen van innovatieve therapieën voor de behandeling van ernstige en levensbedreigende zeldzame en ultra-zeldzame genetische ziekten. Onlangs kondigde het bedrijf aan dat het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) een verzoek om versnelde evaluatie van valoctocogene roxaparvovec (valrox, BMN270) heeft goedgekeurd. Valrox is een eenmalige gentherapie, een enkele infusie voor de behandeling van volwassenen met ernstige hemofilie A. De versnelde evaluatie verkort de termijn voor het EMA-Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) en het Comité voor geavanceerde therapieën (CAT) om aanvragen voor een vergunning voor valrox in de handel brengen (MAA) te beoordelen. Het advies van chmp zal naar verwachting in de eerste helft van 2022 bekend worden gemaakt.

In Europa is BioMarin van plan om in juni 2021 een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen (MAA) voor valrox in te dienen voor de behandeling van ernstige hemofilie A op basis van de positieve feedback van het EMA eerder dit jaar. De aanvraag omvat 3 fasen van het GENEr8-1-onderzoek. 52 weken aan gegevens en 4 en 3 jaar follow-up voor elke dosisgroep in het lopende fase 1/2 dosisescalatieonderzoek.

Als CHMP en CAT van mening zijn dat het product van groot belang is voor de volksgezondheid, met name vanuit het oogpunt van therapeutische innovatie, komt het product MAA in aanmerking voor versnelde evaluatie. Het kan 210 dagen duren om de MAA te evalueren volgens de gecentraliseerde procedure van het EMA, met uitzondering van de klokstop wanneer de aanvrager wordt gevraagd aanvullende informatie te verstrekken. Op verzoek kunnen CHMP en CAT de termijn verkorten tot 150 dagen, op voorwaarde dat de aanvrager voldoende redenen voor versnelde evaluatie verstrekt, hoewel aanvragen die oorspronkelijk voor versnelde evaluatie waren aangewezen, tijdens de beoordelingsperiode om verschillende redenen in standaardprocedures kunnen worden hersteld. Het besluit om de versnelde evaluatie goed te keuren heeft geen gevolgen voor het definitieve advies van CHMP en CAT over de vraag of de vergunning voor het in de handel brengen moet worden goedgekeurd.

In de Verenigde Staten is BioMarin van plan om 2-jarige follow-up veiligheids- en werkzaamheidsgegevens in te dienen voor alle patiënten in de GENEr8-1-studie als reactie op het verzoek van de FDA om deze gegevens en om de baten/ risicobeoordeling van valrox door het agentschap te ondersteunen. Het doel van BioMarin is om in het tweede kwartaal van 2022 een Biological Products Licensing Application (BLA) in te dienen bij de Amerikaanse FDA, op voorwaarde dat de onderzoeksresultaten goed zijn, en dan zal de FDA een zes maanden durend prioriteitsbeoordelingsproces uitvoeren.

Hank Fuchs, MD, President van BioMarin Global R&D, zei: "BioMarin is verheugd dat EMA de versnelde evaluatie van valrox heeft goedgekeurd, die het therapeutische innovatiepotentieel van het medicijn erkent en het potentieel om aan aanzienlijke onvervulde medische behoeften te voldoen. We zullen nauw blijven samenwerken met EMA, start zo snel mogelijk de eerste gentherapie voor hemofilie A."

Hemofilie A, ook bekend als factor VIII (FIII) deficiëntie of klassieke hemofilie, is een X-gebonden genetische ziekte veroorzaakt door de afwezigheid of het tekort aan stollingsfactor VIII. Patiënten zullen herhaalde aanhoudende of spontane bloedingen ervaren, vooral in gewrichten, spieren of inwendige organen, het kan op de lange termijn invaliditeit veroorzaken. Op dit moment is de zorgstandaard voor ernstige hemofilie A een preventief behandelplan van intraveneuze infusie van stollingsfactor VIII 2-3 keer per week.

Valrox is een gentherapie op basis van adeno-geassocieerd virus (AAV) ontwikkeld voor de behandeling van hemofilie A. Deze therapie herstelt de productie van VIII door het functionele gen van stollingsfactor VIII in het lichaam van de patiënt af te leveren, waardoor de noodzaak van intraveneuze VIII-infusie wordt geëlimineerd of verminderd. Indien goedgekeurd, markeert valrox een belangrijke mijlpaal in de behandeling van hemofilie A. Deze baanbrekende behandeling heeft het potentieel om patiënten in staat te stellen "eenmalige" behandelingsresultaten te bereiken.

Valrox is 's werelds eerste hemofilie gentherapie die in regelgevingsbeoordeling komt, en wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met ernstige hemofilie A. Eerder kreeg valrox Breakthrough Drug Designation (BTD) en Regenerative Medicine Advanced Therapy Product (RMAT) van de Amerikaanse FDA, Priority Drug Designation (PRIME) door het EMA van de Europese Unie en Orphan Drug Designation (ODD) door de FDA en EMA.

In augustus en september 2020 ondervond valrox echter obstakels in het toezicht op de Verenigde Staten en Europa, waardoor meer gegevens uit fase 3 klinische studies nodig waren.

valoctocogene roxaparvovec (valrox, BMN270)

Op 19 mei van dit jaar kondigde BioMarin de laatste resultaten aan van een open-label fase 1/2 studie van valrox enkelvoudige infusie voor de behandeling van volwassen patiënten met ernstige hemofilie A. De vijf jaar durende klinische gegevens die deze keer zijn vrijgegeven, vertegenwoordigen de langste klinische ervaring in gentherapie voor hemofilie A.

De 5-jarige en 4-jarige follow-ups na de behandeling voor respectievelijk het 6e13 vg/kg cohort en 4e13 vg/kg cohort toonden aan dat valrox therapeutische voordelen heeft. Alle patiënten in de twee cohorten bleven vrij van profylactische factor VIII behandeling. De gemiddelde cumulatieve jaarlijkse bloedingsfrequentie (ABR) van het 6e13 vg/kg cohort was nog steeds minder dan 1 en aanzienlijk lager dan het uitgangsniveau vóór de behandeling. Vergeleken met de pre-infusie was de gemiddelde ABR van het 6e13 vg/kg cohort in het vijfde jaar 0,7. Binnen 5 jaar daalde de ABR met 95% en het gebruik van factor VIII met 96%. Het 4e13 vg/kg cohort had in het vierde jaar een gemiddelde ABR van 1,7. In vergelijking met de pre-infusie daalde de ABR met 92% en het gebruik van factor VIII met 95% binnen 4 jaar. De daling van het activiteitsniveau van factor VIII is vergelijkbaar met de waarnemingen van de afgelopen jaren en blijft binnen het bereik dat hemostatische effecten kan veroorzaken.

Over het algemeen is de veiligheid van valrox consistent met eerder gerapporteerde gegevens en waren er geen bijwerkingen gerelateerd aan late behandeling. Vanaf het eerste jaar bleven alle patiënten corticosteroïden stoppen. Geen enkele patiënt produceerde factor VIII-remmers en geen enkele patiënt trok zich terug uit het onderzoek. Geen enkele patiënt had trombotische voorvallen. De meest voorkomende bijwerkingen geassocieerd met valrox treden vroeg op na een enkele infusie en omvatten voorbijgaande infusiegerelateerde reacties en voorbijgaande, asymptomatische en milde tot matige verhogingen van de niveaus van bepaalde eiwitten en enzymen gemeten in leverfunctietests. Hoog, geen langdurige klinische sequelae.