Fintepla (fenfluramine) bij de behandeling van het Dravet-syndroom Fase 3 Fase III klinisch: aanvallen aanzienlijk verminderen!

Zogenix is ​​een farmaceutisch bedrijf dat zich toelegt op de ontwikkeling van geneesmiddelen voor de behandeling van zeldzame ziekten. Onlangs maakte het bedrijf de positieve topresultaten bekend van de derde fase 3-studie (studie 3) van Fintepla (fenfluramine) orale oplossing voor de behandeling van aan het syndroom van Dravet gerelateerde epilepsie. Deze studie bevestigde dat Fintepla een substantieel effect had op de vermindering van aanvallen bij patiënten met ernstige, zeldzame en invaliderende infantiele aanvallen in vroege fase 3-onderzoeken (onderzoeken 1 en 2). Het breidde ook de door Fintepla geëvalueerde landen uit met Japan. Studie 3 wordt de belangrijkste studie die het bedrijf van plan is om in 2021 een nieuwe medicijnaanvraag (J-NDA) in Japan in te dienen.

In juni van dit jaar keurde de Amerikaanse FDA Fintepla-drank CIV goed voor patiënten ≥ 2 jaar voor de behandeling van epilepsie geassocieerd met het syndroom van Dravet. Het medicijn werd goedgekeurd via het prioriteitsproces van de FDA' Momenteel wordt Fintepla ook beoordeeld door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). In maart 2019 bereikten Zogenix en Nippon Shinyaku een exclusieve distributieovereenkomst voor de commercialisering van Fintepla in Japan. Zogenix zal producten leveren aan Nippon New Drug Co., Ltd. en zal verantwoordelijk zijn voor het voltooien van de wereldwijde klinische ontwikkelingsprojecten van Fintepla' inclusief ondersteuning van het plan van Zogenix' Gastaut-syndroom in Japan.

Het Dravet-syndroom is een zeldzame epilepsie bij kinderen die wordt gekenmerkt door frequente en ernstige medicijnresistente aanvallen, gerelateerde ziekenhuisopnames en medische noodgevallen, ernstige ontwikkelings- en bewegingsstoornissen en plotseling onverwacht overlijden (SUDEP). Het risico neemt toe.

Fintepla is een vloeibare formulering van laaggedoseerde fenfluramine, die de frequentie van aanvallen kan verminderen door de activiteit van de serotoninereceptor en sigma-1-receptor te moduleren (zie referentie: Fenfluramine vermindert NMDA-receptorgemedieerde aanvallen via zijn gemengde activiteit op serotonine 5HT2A en type 1 sigma-receptoren, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5955088/). Gegevens uit twee placebogecontroleerde klinische fase III-onderzoeken (onderzoeken 1 en 2) toonden aan dat bij patiënten bij wie de aanvallen niet voldoende onder controle konden worden gehouden met andere geneesmiddelen, Fintepla de frequentie van aanvallen significant verminderde in vergelijking met placebo.

Naast het Dravet-syndroom ontwikkelt Zogenix ook Fintepla voor de behandeling van aanvallen die verband houden met het Lennox-Gastaut-syndroom (LGS). Syndroom van Dravet en LGS zijn twee zeldzame en vaak catastrofale epilepsie bij kinderen. Ze hebben de kenmerken van een vroeg begin, verschillende soorten aanvallen, een hoge frequentie van aanvallen, ernstige verslechtering van de intelligentie en moeilijkheid bij de behandeling. In de Verenigde Staten kreeg Fintepla Breakthrough Drug Designation (BTD) voor de behandeling van het Dravet-syndroom en de Orphan Drug Designation (ODD) voor de behandeling van het Dravet-syndroom en LGS.

Fenfluramine-moleculaire structuur (afbeeldingsbron: Wikipedia.org)

Studie 3 is een multinationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek. In totaal waren er 143 kinderen en jongeren met het syndroom van Dravet ingeschreven. Deze patiënten hadden epileptische aanvallen die niet in staat waren om bestaande anti-epileptica te gebruiken. Volledige controle. De mediane leeftijd van de patiënten was 9 jaar (spreiding: 2-18 jaar) en de gemiddelde frequentie van aanvallen bij aanvang in elke studiegroep was ongeveer 63 aanvallen per maand.

Na een observatieperiode van 6 weken werden de patiënten willekeurig verdeeld in drie behandelgroepen: Fintepla 0,7 mg / kg / dag (maximale dagelijkse dosis 26 mg; n=49), 0,2 mg / kg / dag (n=46), placebo ( n=48). In de studie werd Fintepla of placebo toegevoegd aan het huidige anti-epileptische medicatieregime van elke patiënt' De patiënt werd binnen 2 weken getitreerd naar de beoogde dosis Fintepla en vervolgens gedurende 12 weken behandeld met de vaste dosis.

De resultaten toonden aan dat de studie zijn belangrijkste doel bereikte: vergeleken met de placebogroep hadden patiënten in de Fintepla 0,7 mg / kg / dag-groep een gemiddelde maandelijkse afname van aanvallen van 64,8% (p< 0,0001).="" het="" mediane="" percentage="" afname="" van="" de="" maandelijkse="" aanvalsfrequentie="" in="" de="" fintepla="" 0,7="" mg="" kg="" dag-groep="" was="" 73,7%="" en="" die="" van="" de="" placebogroep="" was="">

Een belangrijk secundair doel van de studie is om dezelfde vergelijkende analyse uit te voeren van een lage dosis Fintepla (0,2 mg / kg / dag) met placebo. De gegevens toonden aan dat patiënten in de Fintepla 0,2 mg / kg / dag-groep vergeleken met de placebogroep een gemiddelde maandelijkse vermindering van het aantal aanvallen hadden van 49,9% (p< 0,0001).="" over="" het="" algemeen="" zijn="" deze="" topgegevens="" zeer="" consistent="" met="" de="" resultaten="" van="" onderzoek="" 1,="" wat="" aangeeft="" dat="" fintepla="" een="" dosis-responsrelatie="" heeft="" bij="" de="" behandeling="" van="" convulsieve="" epilepsie="" bij="" het="" syndroom="" van="">

De andere belangrijke secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn om Fintepla 0,7 mg / kg / dag en 0,2 mg / kg / dag te vergelijken met placebo op de volgende gebieden: (1) het percentage patiënten met een maandelijkse afname van aanvallen van ≥ 50%; (2) De mediaan van het langste aanvalsvrije interval. Deze resultaten worden weergegeven in de onderstaande tabel, waarin ook het percentage patiënten met een vermindering van aanvallen van ≥ 75% is opgenomen, wat een secundaire werkzaamheidsindicator is.

In het onderzoek werd Fintepla over het algemeen goed verdragen, met bijwerkingen die consistent waren met die waargenomen in onderzoek 1 en onderzoek 2, en in overeenstemming met de bekende veiligheid van Fintepla. Vergeleken met de placebogroep was de incidentie van bijwerkingen (TEAE) tijdens behandeling in de Fintepla-behandelingsgroep hoger: 91,7% (n=44) patiënten in de 0,7 mg / kg / dag-groep, 0,2 mg / kg / dag 91,3% (n=42) van de patiënten in de groep had ten minste één TEAE, vergeleken met 83,3% van de patiënten in de placebogroep (n=40). De incidentie van ernstige bijwerkingen was vergelijkbaar in de drie groepen, met 6,3% (n=3) patiënten in de 0,7 mg / kg / dag-groep en 6,5% (n=3) patiënten in de 0,2 mg / kg / dag-groep die ten minste één ernstige TEAE, 4,2% van de patiënten in de placebogroep (n=2), waaronder één placebopatiënt die stierf aan SUDEP (plotselinge epileptische dood). Tijdens de studie toonde prospectieve cardiale veiligheidscontrole aan dat geen enkele patiënt in de studie een hartklepaandoening of pulmonale hypertensie had.