De immunomodulator van de volgende generatie IMU-838: remt snel MRI-laesies, met opmerkelijk genezend effect en hoge veiligheid!

Immunic Therapeutics is een biofarmaceutisch bedrijf in de klinische fase dat zich richt op de ontwikkeling van de beste orale therapieën voor de behandeling van chronische ontstekingen en auto-immuunziekten. Onlangs kondigde het bedrijf op de 8e ACTRIMS-ECTRIMS gezamenlijke conferentie MSVirtual2020 de volledige niet-geblindeerde klinische dataset aan van zijn belangrijkste asset IMU-838 voor de behandeling van relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS) Fase II EMPhASIS-studie.

De positieve top-line resultaten die in augustus van dit jaar werden aangekondigd, toonden aan dat de studie alle primaire en belangrijkste secundaire eindpunten bereikte, wat bevestigt dat IMU-838 een significante werkzaamheid heeft bij de behandeling van RRMS en een goede veiligheid en verdraagbaarheid heeft. De op deze bijeenkomst gepubliceerde gegevens werden uitgebreid en bevestigden de eerder aangekondigde positieve omzetresultaten verder. Niet-blinde subgroepanalyse toonde aan dat het effect van MRI-laesiesuppressie in verschillende populaties consistent was; het tijdsverloop van MRI-laesiesuppressie toonde aan dat de vermindering van laesies had plaatsgevonden in de eerste scan na de basislijn in de 6e week, wat bevestigde dat IMU-838 snel een stabiel niveau van therapeutische geneesmiddelen kan bereiken. Bovendien werd een significante verlaging van de serumneurofilament lichte keten (sNfL, een biomarker van axonale schade) waargenomen in de twee behandelingsgroepen van IMU-838, maar niet in de placebogroep. Deze resultaten ondersteunen dat IMU-838 het potentieel heeft om een ​​nieuw, handig, oraal eerstelijns behandelplan voor RRMS-patiënten te bieden.

Dr. Robert J. Fox, een neuroloog bij het Mellon Center for Multiple Sclerosis, de verslaggever van de bevindingen en de vice-voorzitter van het Cleveland Clinic Neurological Institute, zei:" De resultaten van de fase II-studie van IMU-838 bij RRMS-patiënten zijn indrukwekkend. Bemoedigend, omdat uit de gegevens blijkt dat de studie de primaire en kritische secundaire eindpunten heeft bereikt, die van hoge statistische significantie zijn. Belangrijk is dat IMU-838 veilig lijkt te zijn en goed wordt verdragen, en een sterk vermogen heeft om actieve MRI-laesies te remmen. In vergelijking met andere eerstelijns- en orale geneesmiddelen op het gebied van RRMS is het voordeliger."

IMU-838 is een orale selectieve immunomodulator van de volgende generatie die het intracellulaire metabolisme van geactiveerde immuuncellen remt door dihydroorotaat dehydrogenase (DHODH) te blokkeren. IMU-838 werkt in op geactiveerde T-cellen en B-cellen, terwijl andere immuuncellen in wezen onaangetast blijven en het immuunsysteem blijft functioneren, zoals het bestrijden van infecties. In eerdere onderzoeken verhoogde IMU-838 het infectiepercentage niet in vergelijking met placebo. Bovendien is bekend dat DHODH-remmers, zoals IMU-838, een op de gastheer gebaseerd antiviraal effect hebben, dat niets te maken heeft met specifieke virale eiwitten en hun structuren. Daarom kan DHODH-remming op grote schaal worden toegepast op een verscheidenheid aan virussen. In 2017 waren twee fase I klinische onderzoeken met IMU-828 succesvol.

Naast de ontwikkeling van IMU-838 voor de behandeling van RRMS-patiënten, voert Immuno ook een aantal fase II klinische onderzoeken uit om IMU-838 te evalueren voor de behandeling van nieuwe coronaviruspneumonie (COVID-19) en primaire scleroserende cholangitis (PSC), Colitis ulcerosa (UC), de gegevens zullen naar verwachting in de komende maanden worden vrijgegeven.

Structuurformule van IMU-838 en DHODH-remming

EMPhASIS is een internationale, multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie met parallelle groepen, die tot doel heeft de werkzaamheid en veiligheid van IMU-838 bij de behandeling van patiënten met RRMS te evalueren. Van de 210 patiënten die deelnamen aan 36 centra in vier Europese landen, kregen 209 patiënten ten minste één dosis IMU-838 of placebo (n=69 in de placebogroep; n=71 in de 30 mg IMU-838-groep; n=71 in de 45 mg IMU- In de 838 groep, n=69, orale toediening eenmaal per dag), voltooiden 197 patiënten de blinde behandeling gedurende 24 weken. Op basis van klinisch bewijs van recidief en andere MRI-standaarden (Magnetic Resonance Imaging), moeten alle ingeschreven patiënten ziekteactiviteit vertonen. De primaire en belangrijkste secundaire eindpunten waren: het cumulatieve aantal onafhankelijke activiteit (CUA) magnetische resonantie beeldvorming (MRI) laesies in de IMU-838 45 mg groep en 30 mg groep binnen 24 weken na blinde behandeling. MRI-onderzoeken werden uitgevoerd bij aanvang en na 6, 12, 18 en 24 weken, en een onafhankelijke geblindeerde MRI-lezer voerde een intensieve evaluatie uit. Deze studie omvat een optionele verlengde behandelingsperiode van maximaal 9,5 jaar om de veiligheid en verdraagbaarheid van IMU-838 op lange termijn te evalueren.

Zoals eerder vermeld, bereikte de studie het primaire eindpunt: binnen 24 weken behandeling, vergeleken met de placebogroep, verminderden patiënten in de dosisgroep van 45 mg in combinatie met onafhankelijke actieve magnetische resonantiebeeldvorming (CUA-MRI) het cumulatieve aantal laesies aanzienlijk door 62% (p=0,0002). De studie bereikte ook het belangrijkste secundaire eindpunt: vergeleken met de placebogroep was het cumulatieve aantal CUA-MRI-laesies in de 30 mg-dosisgroep significant verminderd met 70% (p< 0,0001).="" voor="" alle="" andere="" secundaire="" eindpunten,="" inclusief="" secundaire="" eindpunten="" op="" basis="" van="" andere="" mri-parameters="" en="" klinische="" eindpunten="" (zoals="" recidiefgebeurtenissen),="" vertoonde="" de="" groep="" met="" twee="" doses="" imu-838,="" vergeleken="" met="" de="" placebogroep,="" significante="" signalen="" en="" numerieke="">

De subgroepanalyse van de volledige niet-geblindeerde dataset toonde aan dat het MRI-laesiesuppressie-effect van verschillende populaties consistent was, inclusief het behandelingseffect onafhankelijk van de pre-studiebehandeling (nooit behandeld [initiële behandeling] of behandeling ontvangen [经 治]), voorstudie Aantal herhalingen of land van binnenkomst. Bovendien toonde het tijdsverloop van MRI-laesiesuppressie aan dat er op het eerste evaluatietijdstip van het onderzoek (week 6) een afname van laesies was geweest, wat consistent was met het snel bereiken van stabiele therapeutische geneesmiddelniveaus in IMU-838. .

Andere secundaire eindpunten dan het effect van MRI, zoals veranderingen in recidiefactiviteit of de Expanded Disability Status Scale (EDSS) (een maat voor de neurologische status van de patiënt) toonden aan dat in vergelijking met placebo de IMU-838-behandelingsgroep op dat moment van eerste terugval Het heeft een voordeel in termen van recidiefpercentage op jaarbasis, hoewel de duur van deze studie te kort is om een ​​formele beoordeling te geven. Dit suggereert dat in toekomstige onderzoeken met een langere follow-uptijd, de MRI-activiteit van de IMU-838-behandelgroep kan worden omgezet in de activiteit van klinische recidiefgerelateerde eindpunten, wat ook wordt ondersteund door de meta-analyse van andere RRMS-onderzoeken.

Vergeleken met de uitgangswaarde, in week 24, namen de serumneurofilamenten van de twee behandelingsgroepen van IMU-838 significant af (-17,0% in de 30 mg-groep en -20,5% in de 45 mg-groep), terwijl patiënten in de placebogroep had tegelijkertijd serumniveaus. De zenuwfilament nam licht toe met 6,5%. Er is aangetoond dat de vermindering van de lichte keten van serumneurofilamenten (sNfL, een biomarker van axonbeschadiging) verband houdt met neurodegeneratie en neuro-inflammatoire processen. In de afgelopen jaren is het uitgegroeid tot het belangrijkste serum voor MS Een van de biomarkers.

In overeenstemming met de eerder gepubliceerde top-line resultaten, bevestigde de volledige niet-geblindeerde dataset ook dat IMU-838 over het algemeen goed wordt verdragen en dat de veiligheid vergelijkbaar is met placebo. De meest voorkomende bijwerkingen (TEAE) tijdens de behandeling waren hoofdpijn en nasofaryngitis, die optraden bij meer dan 5% van de patiënten die werden behandeld met IMU-838 en placebo. Bijwerkingen (AE's) waren over het algemeen mild en er trad slechts één ernstige bijwerking op (placebogroep). In deze studie hadden slechts 3 patiënten ernstige bijwerkingen, één in de placebogroep (baarmoederhalskanker) en 2 in de IMU-838-behandelingsgroep (open fracturen, ureterstenen / hydronefrose). Er waren geen tekenen van hepatotoxiciteit in het AE-rapport, wat werd bevestigd door een gedetailleerde analyse, waaruit bleek dat er geen algemeen effect was op leverenzymen en bilirubine. IMU-838 heeft geen significant effect op hematologische indicatoren, geen neutropenie, leukopenie of lymfopenie. In deze studie vertoonde elke dosis IMU-838 geen algemeen effect op serumurinezuurspiegels of een toename in de incidentie van hematurie. Tijdens de 24 weken durende behandelingsperiode met blindering was het terugtrekkingspercentage van de IMU-838-behandelgroep slechts 4,3%, terwijl de placebogroep 7,2% was.

Immunic Chief Medical Officer Andreas Muehler, MD, wees erop:" Volledige onderzoeksgegevens versterken ons vertrouwen in het potentieel van IMU-838 als een nieuwe orale behandelingsoptie voor RRMS aanzienlijk. In het bijzonder laten de onderzoeksresultaten zien dat de twee doses IMU-838 Werkzaamheidsgerelateerde metingen en biomarkers even effectief zijn, en dat deze twee doses geen veiligheidsproblemen hebben, wat een belangrijke onderscheidende factor zal zijn. Op basis van de analyse van de volledige dosis van dit onderzoek, zijn wij van mening dat 30 mg / dag de meest geschikte dosis is en kan worden gebruikt voor langdurige behandeling van patiënten die nog in onderzoeken zitten."