GlaxoSmithKline's eerste hechtingsremmer Rukobia (fostemsavir) wordt binnenkort goedgekeurd in de EU

ViiV Healthcare is een hiv/aids drug onderzoeks- en ontwikkelingsbedrijf dat wordt gecontroleerd door GlaxoSmithKline (GSK) en Pfizer en Shionogi. Onlangs heeft het bedrijf aangekondigd dat het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) een positieve beoordeling heeft afgegeven waarin wordt voorgesteld rukobia (fostemsavir) 600mg sustained-release tabletten, in combinatie met andere antiretrovirale (ARV) geneesmiddelen , Voor de behandeling van multi-resistente HIV-1 volwassenen die niet kunnen construeren een remmend antiviraal programma.

Rukobia is een nieuwe bevestigingsremmer voor de behandeling van HIV-1-infectie. In juni van dit jaar werd Rukobia goedgekeurd door de Amerikaanse FDA voor indicaties: in combinatie met andere ARV-geneesmiddelen voor de behandeling van patiënten die meerdere HIV-therapieën hebben geprobeerd (zwaar ervaren, HTE) en zijn te wijten aan resistentie tegen geneesmiddelen / intolerantie of veiligheid Overweeg de multi-resistente HIV-1 volwassenen die hebben gefaald de huidige ARV regime. In de cruciale Fase III BRIGHT-studie HTE multi-resistente HIV-1 volwassen geïnfecteerde personen ontvangen Rukobia en geoptimaliseerde achtergrond behandeling te bereiken en te handhaven virale onderdrukking tot 96 weken, en CD4 + T cel technologie is klinisch beschikbaar Betekenis verbetering.

Aanzienlijke vooruitgang in de afgelopen decennia heeft de behandeling van HIV sterk verbeterd, en voor veel patiënten wordt HIV beschouwd als een controleerbare levenslange ziekte. Echter, als gevolg van resistentie tegen geneesmiddelen, verdraagbaarheid of veiligheidsoverwegingen, volwassen HTE-patiënten (ongeveer 6% van de hiv-geïnfecteerde mensen) hebben weinig of geen keuze en lopen het risico op aids progressie en overlijden, en aanvullende behandeling opties zijn dringend nodig .

De goedkeuring van Rukobia op de markt zal een belangrijke behandelingsoptie bieden voor mensen die besmet zijn met HTE-multiresistente HIV-1-volwassenen die om verschillende redenen geen bestaande geneesmiddelen kunnen gebruiken om virale onderdrukking te onderdrukken en te handhaven. Eerder heeft de Amerikaanse FDA verleend Rukobia fast track kwalificatie, prioriteit review kwalificatie, en doorbraak drug kwalificatie. Het EMA van de Europese Unie heeft Rukobia de kwalificatie voor versnelde beoordeling toegekend.

Rukobia's actieve farmaceutische ingrediënt is fostemsavir, een eersteklas HIV-1 bevestigingsremmer. Fostemsavir is een prodrug van temsavir. Na orale toediening kan fostemsavir worden omgezet in temsavir, die vervolgens wordt geabsorbeerd en antivirale effecten uitoefent door zich rechtstreeks te hechten aan de glycoproteïne 120 (gp120) subunit van het virusoppervlak. Door zich te binden aan deze locatie op het virus, temsavir voorkomt dat het HIV-virus hechten aan de gastheer immuunsysteem CD4 + T cellen en andere immuuncellen, en voorkomt dat het HIV-virus van het infecteren van deze cellen en zich vermenigvuldigen. Aangezien Rukobia de eerste antiretrovirale therapie is voor de eerste stap (gehechtheid) van de viruscyclus, heeft het geen weerstand tegen andere soorten antiretrovirale geneesmiddelen aangetoond, die kunnen helpen bij het ontwikkelen van resistentie tegen de meeste andere geneesmiddelen Door drugs geïnduceerde HIV-infectie.

In de afgelopen 30 jaar is er ongelooflijke vooruitgang geboekt op het gebied van hiv-behandeling. Antiretrovirale geneesmiddelen kunnen hiv effectief remmen, wat helpt bij het verminderen van de progressie van de ziekte, hiv-overdracht en aidsgerelateerde sterfgevallen. Echter, als gevolg van de veranderende mogelijkheden van HIV, sommige patiënten kunnen ontwikkelen resistentie tegen antiretrovirale geneesmiddelen, wat resulteert in de behandeling plan mislukt. Uitdagingen op het gebied van verdraagbaarheid, veiligheid en interacties met geneesmiddelen kunnen het aantal aanvaardbare antiretrovirale therapieën verder verminderen bij het ontwerpen van effectieve behandelingsopties. Er zijn nog steeds aanzienlijke onvervulde medische behoeften voor multi-resistente patiënten die eerder meerdere programma's hebben ontvangen en hiv niet met succes kunnen onderdrukken. De resultaten van het onderzoeksonderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van het rukobia-klinische ontwikkelingsproject tonen aan dat het medicijn een uniek potentieel heeft voor multiresistente hiv-geïnfecteerde patiënten die nieuwe behandelingsopties nodig hebben. Rukobia's goedkeuring voor de markt zal een nieuwe manier bieden om dergelijke patiënten te helpen virale onderdrukking te bereiken.

Fostemsavir moleculaire structuur

De positieve beoordeling van het CHMP is gebaseerd op gegevens uit de cruciale Fase III BRIGHT-studie (NCT02362503) bij HTE multiresistente hiv-patiënten. De 96 weken durende resultaten van het onderzoek werden in juli 2019 bekendgemaakt op de 2019 International AIDS Society AIDS Science Conference (IAS 2019) in Mexico City.

BRIGHT is een twee-cohort (gerandomiseerde en niet-gerandomiseerde) studie die de veiligheid en effectiviteit van de HIV-1 bevestigingsremmer fostemsavir geëvalueerd in eerder overbehandelde (HTE) HIV-1 geïnfecteerde volwassenen. In totaal werden 371 patiënten ingeschreven in het onderzoek. Hoewel deze patiënten antiretrovirale (ARV) medicijnen gebruikten, waren hun bloedspiegels van het virus (HIV-RNA) nog steeds hoog. De meeste patiënten kregen meer dan 15 jaar hiv-behandeling (71%), hadden 5 of meer verschillende hiv-behandelingen (85%) en/of had een voorgeschiedenis van aids (86%) voordat u aan het proces gaat.

Alle patiënten registreerden resistentie tegen geneesmiddelen, onverdraagbaarheid en/of contra-indicaties tot 4 van de 6 momenteel beschikbare ARV-geneesmiddelen. In het gerandomiseerde cohort (n=272) moeten patiënten volledige activiteit op klasse 1 behouden, maar niet meer dan klasse 2 ARV-geneesmiddelen bij aanvang, en kunnen ze geen levensvatbaar ARV-plan vormen van hun resterende geneesmiddelen. Deze patiënten werden willekeurig toegewezen met een verhouding van 3:1, en blindelings toegevoegd fostemsavir of placebo (n= 272) aan hun huidige mislukte behandelplan, en kreeg functionele monotherapie voor 8 dagen. Patiënten (n=99) die geen volledige activiteit voor de goedgekeurde ARV hadden, werden toegewezen aan een niet-willekeurig cohort en kregen open-label fostemsavir en geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) op dag 1. Het primaire eindpunt van de studie was de gemiddelde verandering in log10 HIV-1 RNA van het willekeurige cohort tussen dag 1 en dag 8. Na de 8-daagse dubbelblinde periode kregen alle patiënten in het gerandomiseerde cohort open-label fostemsavir en geoptimaliseerde achtergrondtherapie. Belangrijke secundaire eindpunten zijn de duurzaamheid van de respons op 24, 48 en 96 weken, evenals de veiligheidsverandering ten opzichte van de uitgangswaarde in CD4+ celtechnologie en het ontstaan van virusresistentie.

De resultaten toonden aan dat op basis van de gecorrigeerde gemiddelde daling van hiv-1 RNA van dag 1 tot dag 8 in het gerandomiseerde cohort, de primaire eindpuntanalyse aantoonde dat fostemsavir superieur was aan placebo (vermindering met respectievelijk 0,79 en 0,17 log10 c/mL; p<0.0001, intention-to-treat-exposure="" [itt-e]="" population).="" in="" a="" randomized="" cohort,="" the="" rates="" of="" virological="" suppression="" and="" immune="" response="" continued="" to="" increase="" from="" 24="" weeks="" to="" 96="" weeks="" in="" this="" difficult-to-treat="" multidrug="" resistant="" hiv-1="" patient="">

Specifieke gegevens: Bij patiënten die behandeld werden met fostemsavir en geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) in een gerandomiseerd cohort, degenen die virologische onderdrukking bereikten (HIV-1 RNA<40 copies/ml="" [c/ml])="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="" of="" treatment="" the="" proportion="" of="" patients="" were="" 53%,="" 54%,="" and="" 60%="" (n="163/272)." with="" the="" passage="" of="" time,="" patients="" showed="" continuous="" immune="" improvement,="" and="" the="" average="" change="" of="" cd4+="" cell="" count="" continued="" to="" increase="" (90,="" 139,="" and="" 205="" cells/μl="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="">

In de studie waren de meest voorkomende bijwerkingen (≥5%, alle kwaliteiten) misselijkheid en diarree. In de 96ste week was het percentage patiënten dat de behandeling met fostemsavir staakte vanwege bijwerkingen 7% (gerandomiseerd: 5%, niet-gerandomiseerd: 2%).