Zai Lab / Cullinan Oncology bereikte een exclusieve autorisatie: de volgende generatie EGFR-remmer CLN-081 werd geïntroduceerd in China!

Zai Lab en Cullinan Oncology hebben onlangs aangekondigd dat ze een exclusieve licentiesamenwerking hebben bereikt om de ontwikkeling, productie en commercialisering van CLN-081 in Groot-China (inclusief het vasteland van China, Hong Kong, Macau en Taiwan) te promoten. Cullinan Oncology is een biofarmaceutisch bedrijf gevestigd in de Verenigde Staten, dat zich richt op de ontwikkeling van een diverse pijplijn van op tumor gerichte therapieën en immuno-oncologische therapieën met transformatief potentieel voor kankerpatiënten.

CLN-081 (voorheen bekend als TAS6417) is een orale tyrosinekinaseremmer (TKI) met kleine moleculen, een onomkeerbare EGFR-remmer van de volgende generatie die zich selectief kan richten op cellen die EGFR-mutanten tot expressie brengen. Een fase 1 / 2a dosis-escalatie- en uitbreidingsonderzoek (NCT04036682) is momenteel aan de gang, en ondergaat momenteel EGFR exon 20 insertiemutatie (Ex20ins) -mutaties die zijn behandeld met platina-bevattende chemotherapie of een andere goedgekeurde standaardtherapie. Bij patiënten met niet-kleine cel longkanker (NSCLC), werden verschillende doses CLN-081 (oraal tweemaal daags) geëvalueerd.

Momenteel is er voor NSCLC-patiënten met EGFR Ex20ins-mutaties geen goedgekeurde behandelingsoptie wereldwijd. Op dit gebied is de snelste vooruitgang de Johnson GG-amp; Johnson' s bispecifieke antilichaam amivantamab, dat begin en eind deze maand al marketingaanvragen heeft ingediend in de Verenigde Staten en de Europese Unie. Andere aandachtsgebieden zijn poziotinib (Pozitinib, Luye Pharma heeft Chinese rechten) en TAK-788 (mobocertinib, Takeda), de laatste is opgenomen in het GG-quotum; Breakthrough Therapy Drug GG-quot; door het Center for Drug Evaluation (CDE) van de State Drug Administration Variety" voor de behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) patiënten met EGFR Ex20ins die in het verleden ten minste één systemische chemotherapie hebben gekregen.

CLN-081 chemische structuur (afbeeldingsbron: medchemexpress.com)

Volgens de voorwaarden van de overeenkomst ontvangt Cullinan Pearl, een dochteronderneming van Cullinan Oncology, een voorschot van $ 20 miljoen en komt in aanmerking voor mijlpaalbetalingen op basis van ontwikkeling, regelgeving en verkoop tot $ 211 miljoen. Bovendien zal Zai Lab royalty's betalen aan Cullinan op basis van de jaarlijkse netto-omzet van CLN-081' s in Groot-China. Zai Lab verkrijgt de exclusieve rechten om CLN-081 in Groot-China te ontwikkelen, produceren en commercialiseren.

Dr. Du Ying, oprichter, voorzitter en CEO van Zai Lab, zei: “Dit op EGFR exon 20 insertiemutatie (Ex20ins) gerichte medicijn, dat deze keer samenwerkt met Cullinan, heeft het potentieel om een ​​best-in-class medicijn te worden. De bestaande pijplijn van Ding Medicine voor longkankerproducten vormt een synergetisch effect om onze inzet op dit ziektegebied verder te versterken. China is een van de regio's met het hoogste percentage EGFR-mutaties voor longkanker en er is nog steeds een enorme onvervulde vraag naar Ex20ins-mutante niet-kleincellige longkanker.Zai Lab kijkt ernaar uit om nauw samen te werken met Cullinan om deze patiënten zo snel mogelijk nieuwe hoop te bieden. als mogelijk."

Owen Hughes, CEO van Cullinan Oncology, zei:" Zai Lab is de meest ideale partner in klinische ontwikkeling en commercialisering in Groot-China. We zijn erg blij om met hen samen te werken om CLN-081 te ontwikkelen. Er zijn geen EGFR-remmers op de markt. Het kan het probleem van insertiemutaties in exon 20 volledig oplossen. Wij geloven dat CLN-081, met zijn bestaande gegevens over werkzaamheid en veiligheid, kan voorzien in de enorme onvervulde behoefte aan behandeling van patiënten met dergelijke mutaties. We kijken ernaar uit om Zai Lab Cooperation te ontmoeten om zo snel mogelijk te beginnen met de ontwikkeling van CLN-081 in China."

Momenteel zijn TKI's die gericht zijn op EGFR-mutaties ontwikkeld en goedgekeurd, maar deze TKI's zijn grotendeels ineffectief tegen EGFR exon 20-insertiemutaties (Ex20ins). De mediane totale overleving (mOS) van patiënten met gevorderd NSCLC met EGFR Ex20ins is ongeveer 9 maanden. Daarentegen hebben patiënten met gevorderd NSCLC met gevoelige mutaties (zoals Ex19del, L858R) een mOS van ongeveer 40 maanden. Daarom is er een dringende behoefte om nieuwe EGFR-TKI's te ontwikkelen die zich richten op Ex20ins-mutaties zonder de wild-type (WT) EGFR te beïnvloeden om de werkzaamheid te maximaliseren en het therapeutische venster te versterken door WT-aangestuurde toxiciteit te verminderen.

CLN-081 is een nieuw type orale EGFR-remmer met activiteit tegen Ex20ins-mutatie. Het medicijn is een krachtige Ex20ins-mutatieremmer met een hogere selectiviteit dan WT-EGFR, wat aangeeft dat het klinische behandelingsvenster mogelijk breder is dan de meeste goedgekeurde / in ontwikkeling zijnde EGFR-TKI's.

De tussentijdse resultaten van de eerste klinische fase 1 / 2a-studie bij mensen, aangekondigd op de ESMO Virtual Conference in september van dit jaar ((Klik voor details: voorlopige veiligheid en activiteit van CLN-081 bij NSCLC met EGFR Exon 20 insertiemutaties (Ins20)) Met inbegrip van de gegevens van 22 patiënten in het fase 1-dosisverhogingsonderzoek vanaf de cutoff-gegevens (1 september 2020), is het dosisbereik 30-150 mg, oraal tweemaal daags. De gegevens tonen aan dat CLN-081 een aanvaardbare veiligheid is. was geen dosisbeperkende toxiciteit (DLT), geen geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger. De meest voorkomende geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen waren onder meer huiduitslag en een droge huid. Slechts één geval van geneesmiddelgerelateerde diarree van graad 1 werd waargenomen.

In deze groep behandelde patiënten met EGFR Ex20ins NSCLC (meer dan 80 % van de patiënten hebben 2 of meer systemische behandelingsopties ontvangen, waaronder immuno-oncologische therapieën en gerichte therapieën), zijn indrukwekkende resultaten waargenomen bij meerdere dosisniveaus. Bevordering van voorlopige antitumoractiviteit, inclusief een aanvangsdosis van 30 mg. Van de 22 patiënten die werden behandeld, waren 17 patiënten in staat om de objectieve respons te beoordelen op het moment dat de gegevens werden afgesneden, en 5 patiënten hadden de initiële scantijd nog niet bereikt. Van de 17 patiënten met een evalueerbare respons, ondervonden 6 objectieve remissie (totale remissiepercentage ORR = 35 %), waarvan 2 een bevestigde gedeeltelijke remissie (PR) hadden, 3 gedeeltelijke remissies die de bevestigende scantijd nog niet hadden bereikt, en 1 Onbevestigde gedeeltelijke opluchting. De overige 11 patiënten kunnen worden geëvalueerd op werkzaamheid bij alle patiënten met een stabiele ziekte (ziektecontrolepercentage DCR = 65 %), en het bereik van doellaesies is +3 % tot -21 %. Van deze 11 patiënten waren 9 patiënten in stabiele toestand op het moment dat de gegevens werden afgesneden.

Het is met name vermeldenswaard dat van de 4 patiënten die eerder poziotinib en / of TAK-788 (mobocertinib) hadden gekregen, 2 gedeeltelijke remissie bereikten (PR, 1 bevestigd, 1 onbevestigd). maanden (bereik: 3-8 maanden).

Poziotinib (Poziotinib) chemische structuur (foto bron: selleck.cn)

Poziotinib is een pan-HER-tyrosinekinaseremmer ontwikkeld door Hanmei Pharmaceutical, die EGFR Ex20ins sterk kan remmen. Luye Pharma heeft de rechten op de Chinese markt.

TAK-788 (mobocertinib) is een krachtige en selectieve TKI van de volgende generatie, ontwikkeld door Takeda, die zich richt op EGFR- en HER2-exon 20-insertiemutaties. Het is vermeldenswaard dat TAK-788 (mobocertinib) door de Amerikaanse FDA in april van dit jaar de Breakthrough Drug Designation (BTD) heeft gekregen en is opgenomen in het 'Breakthrough Drug Evaluation Center (CDE) van de National Medical Products Administration (NMPA) ”In oktober van dit jaar. Therapeutische geneesmiddelen" worden gebruikt voor de behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) patiënten met EGFR Ex20ins die in het verleden ten minste één systemische chemotherapie hebben gekregen.

De chemische structuur van mobocertinib (bron afbeelding: medchemexpress.cn)

Momenteel is er wereldwijd geen goedgekeurd behandelplan voor dit specifieke type NSCLC. In een fase 1/2 klinische studie vertoonde TAK-788 (mobocertinib, 160 mg, oraal eenmaal daags) een sterke werkzaamheid bij de behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC-patiënten met tumoren met EGFR Ex20ins-mutaties en die eerder systemische chemotherapie kregen: Gemiddeld de vrije overleving (PFS) was 7,3 maanden en het totale responspercentage (ORR) was 43% (n=12/28). In de studie was de veiligheid van TAK-788 (mobocertinib) beheersbaar (n=72), en de meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren diarree (85%), misselijkheid (43%), huiduitslag (36%) en braken (29%)) En verminderde eetlust (25%).

Bovendien, begin deze maand en eind deze maand, Johnson& Johnson diende het bispecifieke antilichaam amivantamab (JNJ-61186372, JNJ-6372) in bij de Amerikaanse FDA en EU EMA voor de behandeling van ziekteprogressie en EGFR-overdracht na het falen van platina-bevattende chemotherapie. Patiënten met gemetastaseerd NSCLC met Ex20ins-mutatie. Dit is de eerste regelgevende aanvraag die door de Europese Unie en de Verenigde Staten is ingediend voor de behandeling van NSCLC-patiënten met EGFR Ex20ins-mutaties. Indien goedgekeurd, zal amivantamab de eerste behandeling worden die zich specifiek richt op EGFR Ex20ins-mutant NSCLC.

amivantamab werkingsmechanisme

In maart van dit jaar kreeg amivantamab ook Breakthrough Drug Designation (BTD) van de Amerikaanse FDA. Gegevens uit het fase 1-CHRYSALIS-onderzoek (NCT02609776) toonden aan dat bij gevorderde NSCLC-patiënten met EGFR Ex20ins-mutaties de behandeling met amivantamab duurzame remissie vertoonde: (1) Bij alle evalueerbare patiënten was het totale responspercentage (ORR) 36%. respons (DOR) is 10 maanden, en het percentage klinische voordelen (≥partiële respons [PR] + ziektestabiliteit ≥ 12 weken) is 67%; (2) Onder evalueerbare patiënten die eerder platinabevattende chemotherapie hebben gekregen, was ORR 41%, was de mediane DOR 7 maanden en was het klinische voordeel 72%.