Remmer derazantinib bij de behandeling van intrahepatisch cholangiocarcinoom (iCCA): ziektecontrolepercentage is 74,8%!

Basilea Pharmaceuticals, een partner van Sinovant Sciences, heeft onlangs de laatste remissiegegevens aangekondigd van het FIDES-01-studiecohort 1 van het gerichte antikankergeneesmiddel derazantinib voor de behandeling van cholangiocarcinoom. In dit cohort worden patiënten met FGFR2-genfusie-positief intrahepatisch cholangiocarcinoom (iCCA) geëvalueerd op het antitumoreffect van derazantinib. De positieve werkzaamheidsgegevens van dit cohort bevestigden verder de klinische proof-of-concept van derazantinib als monotherapie voor iCCA.

Derazantinib is een orale pan-FGFR-remmer (fibroblastgroeifactorreceptor) die momenteel wordt ontwikkeld voor de behandeling van iCCA en andere tumortypen met een hoge frequentie van FGFR-mutaties.

Volgens de aankondiging van Lunsheng Pharmaceutical, werd de klinische proefaanvraag (CTA) van derazantinib in China eind april 2019 officieel goedgekeurd, waardoor de behandeling van FGFR2-genfusie-positieve en ten minste eerstelijns systemische behandeling niet-reseceerbaar of geavanceerd was intrahepatisch cholangiocarcinoom (ICCA) Geregistreerde klinische onderzoeken bij proefpersonen. Wereldwijd is China een van de landen met de hoogste incidentie van iCCA.

De top-line resultaten van het onderzoekscohort 1 werden begin februari 2021 bekend gemaakt. De laatste analyse op basis van de data cutoff in april 2021 is nu afgerond, waaruit blijkt dat het objectieve responspercentage (ORR) steeg van 20,4% naar 21,4%, het ziektecontrolepercentage (DCR) steeg van 72,8% naar 74,8% en de mediane progressievrije overleving (PFS) steeg van 6,6 maanden naar 7,8 maanden, wat de klinisch relevante werkzaamheid van derazantinib-monotherapie bij deze indicatie verder ondersteunt. In dit cohort is derazantinib veilig en heeft het een lage incidentie van bijwerkingen op het netvlies, stomatitis, hand-voetsyndroom en nageltoxiciteit.

Op dit moment heeft cohort 2 ook goede vorderingen gemaakt. Het cohort nam patiënten op met iCCA met FGFR2-genmutatie of -amplificatie, die ongeveer 50% van het inschrijvingsdoel heeft bereikt. De definitieve resultaten van dit cohort worden in de eerste helft van 2022 bekend gemaakt.

Dr. Marc Engelhardt, Chief Medical Officer van Basilea, zei: "We zijn erg blij met de meer volwassen resultaten van het eerste volledig ingeschreven patiëntencohort (cohort 1) in de FIDES-01-studie. De progressievrije overleving (PFS) van 7,8 maanden is dat FGFR-remmers binnen de bovengrens van de PFS vallen die in deze patiëntenpopulatie is gemeld. Bovendien is derazantinib veilig. Over het algemeen benadrukken deze resultaten de gunstige voordelen en risico's van derazantinib als monotherapie voor cholangiocarcinoom."

Moleculaire structuur van derazantinib (bron afbeelding: Wikipedia)

Derazantinib is ontwikkeld door ArQule en Basilea heeft in april 2018 een licentie voor derazantinib verkregen van ArQule. In de Verenigde Staten en de Europese Unie heeft derazantinib de status van weesgeneesmiddel gekregen voor de behandeling van iCCA.

Derazantinib is een krachtige, orale remmer van kleine moleculen van de FGFR-kinasefamilie, die een sterke activiteit heeft op FGFR1, 2 en 3. Daarom wordt het medicijn een pan-FGFR (pan-FGFR) kinaseremmer genoemd. FGFR-kinase is een belangrijke aanjager van celproliferatie, differentiatie en migratie. Veranderingen in FGFR, zoals genfusie, overexpressie of mutatie, zijn geïdentificeerd als potentieel belangrijke therapeutische doelen voor verschillende kankers, waaronder intrahepatisch cholangiocarcinoom (iCCA), urotheelkanker (blaas), borstkanker, maagkanker en longkanker.

De huidige wetenschappelijke literatuur laat zien dat FGFR-veranderingen optreden bij 5%-30% van deze kankers. Bovendien kan derazantinib koloniestimulerende factor 1-receptorkinase (CSF1R) remmen. CSF1R-gemedieerd signaal is erg belangrijk voor het in stand houden van tumorbevorderende macrofagen, dus het is geïdentificeerd als een potentieel doelwit van geneesmiddelen tegen kanker. Bovendien tonen preklinische gegevens aan dat het blokkeren van CSF1R tumoren gevoeliger kan maken voor T-cel-checkpoint-immunotherapie, inclusief checkpoint-immunotherapie gericht op PD-L1/PD-1.

Cholangiocarcinoom (CCA) is de meest voorkomende galmaligniteit en de op één na meest voorkomende levermaligniteit na hepatocellulair carcinoom (HCC). Volgens de anatomische locatie wordt CCA onderverdeeld in intrahepatisch (iCCA), perihepatisch (pCCA) en extrahepatisch (eCCA). iCCA is afkomstig van het intrahepatische galkanaalsysteem en vormt een intrahepatische massa. iCCA is een agressieve kankersoort. De gemiddelde 5-jaarsoverleving van patiënten met een vroege ziekte is slechts 15%.

Momenteel bevindt Basilea zich in een wereldwijde registratiestudie (NCT03230318) om derazantinib te evalueren als tweedelijnsbehandeling voor FGFR2-fusie-positieve iCCA-patiënten. Daarnaast evalueert het bedrijf ook derazantinib voor de behandeling van gevorderde urotheelkanker (UC) en gevorderde maagkanker met abnormale FGFR-genen.