Merck kondigde fase 2a studiegegevens aan: ondersteuning islatravir voor pre-exposure preventie (PrEP)!

Merck & Co kondigde onlangs nieuwe tussentijdse gegevens aan uit de fase 2a klinische studie (NCT04003103) op de HIV Prevention Research Conference 2021 (HIVR4P 2021). De studie evalueert de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek (PK) van orale islatravir (voorheen bekend als MK-8591) tabletten eenmaal per maand bij volwassenen. De tussentijdse resultaten toonden aan dat de twee onderzochte doses (60 mg en 120 mg, mondeling eenmaal per maand) die worden gebruikt voor pre-exposure profylaxe (PrEP) de vooraf gespecificeerde werkzaamheids PK-drempel bereikten. In een tussentijdse analyse aan de hand van geblindeerde gegevens bleken beide doses aanvaardbaar aanvaardbaar te zijn.

Islatravir is een nieuwe orale nucleoside reverse transcriptase translocatieremmer (NRTTI) in ontwikkeling door Merck. Het evalueert verschillende formuleringen in klinische studies, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-1-infectie, en als een enkel middel Therapie is pre-exposure profylaxe (PrEP) voor HIV-1 infectie.

De hoofdonderzoeker van de studie, Dr Sharon Hillier, hoogleraar verloskunde en gynaecologie en reproductieve wetenschappen aan de Universiteit van Pittsburgh, zei: "Deze resultaten bieden ondersteuning voor verder onderzoek naar islatravir als een maandelijkse mondelinge PrEP regime. Er is dringend behoefte aan meer en effectievere hiv-preventieprogramma's om een breder scala van mensen te helpen zichzelf te beschermen."

Dr. Joan Butterton, Vice President of Global Clinical Development for Infectious Diseases of Merck Research Laboratories, zei: "Ondanks de erkende vooruitgang bij het beëindigen van de HIV-epidemie, zijn 1,7 miljoen mensen wereldwijd nog steeds besmet met HIV in 2019, wat aantoont dat er meer innovatie nodig is om de toenemende infectielast te verminderen. De gegevens die we hebben aangekondigd op de HIVR4P-conferentie ondersteunen het gebruik van islatravir als een maandelijks oraal PrEP-regime in de Fase 3 IMPOWER-studie, die zal worden ingeschreven in verschillende populaties en regio's. Het doel is om een nieuwe HIV-1 infectie preventie strategie voor mensen die kunnen worden besmet met HIV, maar hebben momenteel niet een PrEP-programma beschikbaar."

In november 2020 hebben Merck en de Bill & Melinda Gates Foundation (Bill & Melinda Gates Foundation) een samenwerking bereikt: de stichting zal financiering verstrekken om in 2021 een belangrijke driefasestudie IMPOWER 22 te lanceren. Bij vrouwen en adolescente meisjes met een hoog risico op een hiv-1-infectie in Afrika bezuiden de Sahara werd de maandelijkse pre-exposure profylactische (PrEP) selectie van islatravir onderzocht. Momenteel komt meer dan de helft van de nieuwe hiv-infecties in de wereld voor in Afrika bezuiden de Sahara, en vrouwen zijn goed voor bijna 60% van de nieuwe infecties in de regio.

Islatravir (MK-8591) chemische structuur (beeldbron: medchemexpress.cn)

In de lopende fase 2a gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle toewijzing, placebo-gecontroleerde, multi-center trial, onderwerpen worden willekeurig toegewezen (2:2:1) tot 3 maandelijkse orale behandeling groepen: islatravir 60mg, islatravir 120mg, placebo. Proefpersonen kregen eens per maand islatravir of placebo tijdens de verblindende behandelingsperiode van 24 weken, gevolgd door de verblindende behandelingsperiode van 12 weken (de sponsor zal na deze periode onblinden voor tussentijdse veiligheidsbeoordeling), en in de islatravir-groep werd een 32 weken durende ongeblindeerde follow-up uitgevoerd om de kenmerken van de laatste eliminatieperiode te karakteriseren. Analyse van veiligheids-, verdraagbaarheids- en PK-resultatenindicatoren.

Tijdens de tussentijdse gegevensanalyse werd 76,8% (n=192/250) van de geplande proefpersonen willekeurig aan de dosering toegewezen. Onder deze proefpersonen waren 32,8% (n=63/192) man, 67,2% (n=129/192) was vrouw, 30,2% (n=58/192) was zwart of Afro-Amerikaans, en 16,1% (N=31/192) zijn Hispanic of Latino. In de beoordeling van de geblindeerde veiligheidsgegevens waren de meeste bijwerkingen (AE) mild of matig, en de meest voorkomende (gerapporteerd in >4% van de proefpersonen) omvatte hoofdpijn (7,3%), diarree (5,7 %), misselijkheid (4,7%), buikpijn (4,2%) en infectie van de bovenste luchtwegen (4,2%). Twee proefpersonen stopten het medicijn vanwege bijwerkingen die momenteel worden geclassificeerd als potentiële drugsgerelateerde, waaronder vreemd lichaamsgevoel in de keel (mild) en huiduitslag en jeuk (matig).

Tussentijdse PK-analyse van de concentratie van islatravir-fosfaat (de actieve vorm van islatravir) in perifere mononucleaire cellen in het bloed (PBMC) toonde aan dat de trogconcentratie (het laagste niveau tussen de doses) na een maandelijkse dosis van 60 mg of 120 mg nog steeds hoger was dan de vooraf gespecificeerde PK-drempel voor het voorkomen van HIV-1 0,05 pmol/10 van 6e PB-powerMC. Islatravir PK toonde een ongeveer lineaire dosis evenredige relatie bij de twee studiedoses. Een voorlopige PK-analyse van slijmvliesweefsel (rectum, baarmoederhals en/of vagina) verkregen uit een groep proefpersonen (n=54) toonde aan dat islatravir snel en continu werd verspreid in het bemonsterde weefsel. Deze lopende fase 2a-studie is allemaal ingeschreven en de belangrijkste analyse van de volledige gegevensset is naar schatting eind 2021 beschikbaar.