Merck tepotinib: 's werelds eerste MET-remmer, het heeft een sterk effect bij de behandeling van patiënten met MET exon 14 springmutaties

Onlangs werden de positieve resultaten van een belangrijke eenarmige Fase II VISION-studie (NCT02864992) ter evaluatie van Merck KGaA' s gerichte antikankermedicijn tepotinib bij de behandeling van niet-kleincellige longkanker (NSCLC) gepubliceerd in het New England Journal of Medicine (NEJM). Tepotinib is een zeer selectieve MET-remmer voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd NSCLC bij wie de tumoren mutaties hebben die het overslaan van exon 14 van het MET-gen (METex14) veroorzaken.

Wat toezicht betreft, werd tepotinib in maart van dit jaar in Japan goedgekeurd en werd het 's werelds eerste orale MET-remmer. De indicaties zijn: behandeling van inoperabele, gevorderde of terugkerende NSCLC-patiënten met overslaan van METex14. Momenteel ondergaat tepotinib een prioriteitsbeoordeling door de Amerikaanse FDA en heeft het eerder een Breakthrough Drug Designation (BTD) gekregen.

De chemische structuur van tepotinib (afbeeldingsbron: chemicalbook.com)

Bij NSCLC-patiënten komen splitsingsplaatsmutaties voor bij ongeveer 3-4%, resulterend in transcriptieverlies in exon 14 van het oncogene driver-gen MET. De VISION-studie evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van tepotinib bij deze patiëntenpopulatie. In de studie kregen patiënten met gevorderd of gemetastaseerd NSCLC bij wie was bevestigd dat ze veranderingen in METex14 overslaan, tepotinib monotherapie (500 mg eenmaal daags). Het primaire eindpunt is het objectieve responspercentage (ORR) bij patiënten die een onafhankelijke beoordeling hebben ondergaan en die gedurende ten minste 9 maanden zijn gevolgd. De remissiesnelheid werd geanalyseerd op basis van het feit of vloeibare biopsie (LBx) of weefselbiopsie (TBx) veranderingen in METex14-overslaan detecteerde.

Per 1 januari 2020 hebben in totaal 152 patiënten een tepotinib-behandeling gekregen en 99 patiënten zijn gedurende ten minste 9 maanden gevolgd. In de gecombineerde biopsiegroep (LBx of TBx) was de ORR bepaald door de onafhankelijke beoordelingsbeoordeling 46% (95% BI: 36-57) en de mediane responsduur (DOR) was 11,1 maanden (95% BI: 7,2 -NE). Onder 66 patiënten in de LBx-biopsiegroep was de ORR 48% (95% BI: 36-61), en bij de 60 patiënten in de TBx-biopsiegroep was de ORR 50% (95% BI: 37-63), en er waren 27 patiënten. Positieve resultaten werden verkregen op basis van 2 biopsiemethoden.

De onderzoeker evalueerde en bepaalde de ORR op 56% (95% BI: 45-66), en het remissiepercentage was vergelijkbaar, ongeacht de eerdere behandeling voor gevorderde of gemetastaseerde longkanker. In deze studie was de onderzoeker van mening dat de incidentie van graad 3 bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling met tepotinib 28% was, inclusief perifeer oedeem (7%). Bijwerkingen leidden bij 11% van de patiënten tot permanente stopzetting van tepotinib.

Wereldwijd is longkanker de meest voorkomende vorm van kanker en de belangrijkste oorzaak van sterfgevallen door kanker, met 2 miljoen diagnoses en 1,7 miljoen sterfgevallen per jaar. Veranderingen in de MET-signaalroute (inclusief skipping-mutaties in MET exon 14 en MET-amplificatie) zijn gevonden bij veel soorten kanker, waaronder NSCLC, die verband houden met agressief tumorgedrag en een slechte klinische prognose. Geschat wordt dat veranderingen in de MET-signaleringsroute optreden bij 3-5% van de NSCLC-patiënten.

Tepotinib is een orale MET-kinaseremmer die wordt aangetroffen in Merck. Het kan MET (gen) veranderingen sterk en zeer selectief remmen, inclusief MET exon 14 springmutatie, MET amplificatie of MET proteïne overexpressie. Het oncogene signaal van MET heeft het potentieel om de prognose te verbeteren van patiënten met agressieve tumoren die deze specifieke MET-veranderingen dragen. Naast NSCLC evalueert Merck ook actief tepotinib in combinatie met nieuwe therapieën voor andere tumorindicaties.

In mei van dit jaar heeft Novartis' MET-remmer Tabrecta (capmatinib) kreeg versnelde goedkeuring van de Amerikaanse FDA voor de behandeling van gemetastaseerde NSCLC-patiënten met METex14-springmutaties, inclusief eerstelijnsbehandeling (naïeve) patiënten en eerder behandelde (behandelde) patiënten, ongeacht het type eerdere behandeling.

Het is vermeldenswaard dat Tabrecta de eerste behandeling is die door de Amerikaanse FDA is goedgekeurd voor METex14 mutationeel gemetastaseerd NSCLC. In klinische onderzoeken was het totale responspercentage (ORR) van Tabrecta bij niet eerder behandelde en behandelde patiënten met METex14-mutaties respectievelijk 68% en 41%.

In China werd eind juli van dit jaar de MET-remmer savolitinib van Hutchison Medicine opgenomen in de prioriteitsbeoordeling door de National Food and Drug Administration. Het medicijn wordt gebruikt om NSCLC-patiënten te behandelen met METex14-skip-veranderingen. Dit is de eerste nieuwe medicijnapplicatie voor Volitinib wereldwijd en de eerste nieuwe medicijnapplicatie voor selectieve MET-remmers in China.

Gegevens van het klinische fase II-onderzoek (NCT02897479), aangekondigd op de ASCO-jaarvergadering in 2020, toonden aan dat bij patiënten met een evalueerbare werkzaamheid van volitinib bij de behandeling van METex14, het objectieve responspercentage (ORR) 49,2% was en de ziekte controlepercentage (DCR)) Was 93,4% en de duur van remissie (DOR) was 9,6 maanden.