Nature Sub-Journal: PI3K-remmers staan ​​op het punt een grote uitbraak in te luiden

Fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) wordt op grote schaal overgeactiveerd bij kanker en immuunstoornissen, wat mensen ertoe aanzet zich te wijden aan de ontwikkeling van therapeutische PI3K-remmers. Hoewel er problemen zijn zoals slechte medicijntolerantie en medicijnresistentie, zijn sommige PI3K-remmers goedgekeurd voor marketing, en tientallen subtype-selectieve en individuele pan-PI3K-remmers bevinden zich in de klinische ontwikkelingsfase. De verwachting is dat er in de toekomst meer zullen volgen. Meerdere PI3K-remmers werden gelanceerd. We voorspellen dat het veld van PI3K-remmers op het punt staat een grote explosie te veroorzaken, en de verwachting is dat blockbuster-medicijnen op de markt zullen komen.

The Nature sub-Journal publiceerde een overzicht van onderzoek naar PI3K-remmers, verzamelde belangrijke bevindingen in klinisch onderzoek om de verdere toepassing van PI3Kα- en PI3Kδ-remmers te bevorderen, en vatte de lessen en toekomstige kansen op dit gebied samen. Naast het richten op kankercellen, toont nieuw bewijs het potentieel aan van PI3K-remmers bij kankerimmunotherapie. Dit artikel bespreekt belangrijke bevindingen in klinisch onderzoek om de verdere toepassing van PI3Kα- en PI3Kδ-remmers te bevorderen, en vat de lessen en toekomstige kansen op dit gebied samen.

Fosfatidylinositide 3-kinasen (PI3K) is een intracellulair fosfatidylinositolkinase dat zowel fosfatidylinositolkinase-activiteit als serine/threonine (Ser/Thr)-kinase-activiteit heeft.

PI3K kan worden onderverdeeld in drie categorieën, waarvan de I-type PI3K de meest bestudeerde is. Dit type PI3K is een heterodimeer dat bestaat uit een regulerende subeenheid p85 en een katalytische subeenheid p110 (gecodeerd door het PIK3CA-gen). Er zijn vier soorten katalytische subeenheden: α, β, δ en γ. Onder hen komen , β en overeen met p85α, p85β of p55 regulerende subeenheden; en corresponderen met p101 en p84/87 regulerende subeenheden. De regulerende subeenheid heeft het SH2-domein, dat het intracellulaire kinasedomein van RTK's kan herkennen en de activering van de katalytische subeenheid p110 kan veroorzaken.

In in vitro en xenograft-tumormodelstudies is gevonden dat PI3K-remmers een antiproliferatief effect hebben op kankercellen in plaats van cytotoxiciteit; het kan echter niet worden uitgesloten dat PI3K-remmers tumorcellen en tumorstroma, angiogenese en het immuunsysteem kunnen beïnvloeden. Het gecombineerde effect veroorzaakt de dood van kankercellen.

Nieuw bewijs toont aan dat PI3K-remmers geen continue toediening vereisen. Intermitterende toediening wordt niet alleen beter verdragen, maar kan ook effectiever zijn als antikankermethode.

De tolerantie van PI3K-remmers is nog steeds een probleem. Bijwerkingen zijn onder meer hyperglykemie, diarree, immuungerelateerde toxiciteit en infectie. Het verbeteren van de selectiviteit van PI3K-isomeren zal de sleutel zijn tot de verdere ontwikkeling van dergelijke remmers.

Voor PI3Kα-remmers zal een belangrijke ontwikkeling de bepaling zijn van meer getolereerde geneesmiddeldoses op basis van combinatietherapie om de gevoeligheid van borstkanker te verhogen.

De biologische functie van PI3Kδ is ingewikkelder dan verwacht. Remming van PI3Kδ in vivo terwijl het fenomeen van immuunactivering en immunosuppressie wordt geobserveerd, wat een uitdaging vormt voor langdurige remming van PI3Kδ om ontstekingen en auto-immuunziekten te behandelen. Op dit moment is het niet helemaal duidelijk of deze bijwerkingen worden veroorzaakt door verbindingen die andere PI3K-subtypen, zoals PI3Kγ, remmen.

Momenteel worden PI3Kδ-remmers voornamelijk gebruikt bij de behandeling van verschillende vormen van kanker, waaronder B-celmaligniteiten en solide tumoren. De functie van PI3Kδ bij B-celmaligniteiten is bevestigd, maar vanwege de toxiciteit ervan worden PI3Kδ-remmers gepositioneerd als een behandelingsoptie voor andere nieuwe geneesmiddelen en/of mislukte chemotherapie.

Een opwindend onderzoeksresultaat bij CLL-patiënten is dat onderbrekingen van de behandeling veroorzaakt door bijwerkingen geen negatief effect hadden op de klinische impact, en in feite de algehele overleving verbeterden. We speculeren dat ten minste enkele bijwerkingen tekenen zijn van het induceren van immuunresponsen van de gastheer, die kunnen worden gebruikt als anti-tumor immuuneffecten.