De nieuwe orale kinaseremmer Koselugo van AstraZeneca/Mersk kreeg voorwaardelijke goedkeuring van de EU!

AstraZeneca en Merck &Co kondigden onlangs aan dat het gerichte geneesmiddel tegen kanker, Koselugo (selumetinib), voorwaardelijke goedkeuring heeft gekregen van de Europese Commissie (EC). Dit geneesmiddel is een nieuw type orale kinaseremmer voor gebruik in 3 jaar en meer dan 1 Pediatrische patiënten met neurofibromatose (NF1), behandelen symptomatische, niet-reseceerbare plexiforme neurofibromen (PN). Deze goedkeuring maakt Koselugo het eerste medicijn dat NF1 in Europa behandelt. Voorafgaand aan deze goedkeuring was chirurgie de enige behandelingsoptie voor de behandeling van PN bij kinderen met NF1 in de EU. Deze goedkeuring markeert een belangrijke stap voorwaarts in het aanpakken van de slopende effecten van deze tumoren.

NF1 is een slopende genetische ziekte van het zenuwstelsel, met een wereldwijde incidentie van één geval op elke 3.000 mensen. Bij 30-50% van de NF1-patiënten treedt de tumor op in de zenuwschede (plexiform neurofibroma [PN1]), wat klinische problemen kan veroorzaken zoals: verminking, luchtwegdisfunctie, visuele beperking, blaas/darmdisfunctie .

In april 2020 werd Koselugo goedgekeurd door de Amerikaanse FDA voor de behandeling van NF1-gerelateerde symptomatische, inoperabele plexiforme neurofibromen (PN) bij pediatrische patiënten met NF1 in de leeftijd van ≥2 jaar. Het is vermeldenswaard dat Koselugo het eerste medicijn is dat is goedgekeurd door de Amerikaanse FDA voor de behandeling van NF1. Eerder kreeg Koselugo orphan drug designation (ODD) en Breakthrough Drug Designation (BTD) voor de behandeling van NF1. Koselugo is een kinaseremmer, wat betekent dat het kan werken door middel van belangrijke enzymen om de groei van tumorcellen te voorkomen.

Deze goedkeuring is gebaseerd op de resultaten van de Fase II SPRINT Stratum 1 studie. Dit is een studie gesponsord door het National Cancer Institute (NCI) Cancer Treatment Evaluation Project (CTEP). De relevante resultaten zijn gepubliceerd in het internationale toptijdschrift "New England Journal of Medicine" (NEJM), zie:selumetinibbij kinderen met inoperabele plexivorm.

De SPRINT Stratum 1-studie registreerde 50 pediatrische patiënten (mediane leeftijd 10,2 jaar, bereik: 3,5-17,4), deze kinderen hadden NF1 en inoperabel PN (gedefinieerd als onvolledige resectie, maar zouden geen ernstig risico vormen voor de patiënt PN). De meest voorkomende neurofibromen-gerelateerde symptomen zijn verminking (44 gevallen), motorische disfunctie (33 gevallen) en pijn (26 gevallen). In het onderzoek namen patiënten tweemaal daags oraal 25 mg/m2 (de goedgekeurde aanbevolen dosis) Koselugo in totdat de aandoening verslechterde of onaanvaardbare bijwerkingen optraden. Tijdens het onderzoek werden de tumorvolumeveranderingen en tumorgerelateerde ziektesymptomen van de patiënt routinematig geëvalueerd en werd de totale responssnelheid (ORR) bepaald, die werd gedefinieerd als volledige of gedeeltelijke respons bevestigd door MRI in 3-6 maanden (PN-tumorvolumereductie ≥ 20%) van het aandeel patiënten.

Gegevens tonen aan dat Koselugo (oraal, twee keer per dag) monotherapie aanzienlijke klinische voordelen heeft voor patiënten: het kan de tumorgrootte continu verminderen, pijn verlichten, de dagelijkse functie en de algehele gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven verbeteren. In deze studie was het objectieve responspercentage (ORR) van de koselugobehandeling 66% en bevestigden 33 van de 50 patiënten gedeeltelijke reacties. ORR verwijst naar het percentage patiënten met volledige remissie (verdwijning van PN) of gedeeltelijke remissie (PR, vermindering van het tumorvolume met ten minste 20%).

De doeltreffendheids- en veiligheidsgegevens die zijn verkregen uit de langere follow-up van de SPRINT Stratum 1-studie zijn een van de voorwaarden voor de voorwaardelijke goedkeuring van Koselugo door de EU.

Moleculaire structuur van Koselugo actief farmaceutisch ingrediënt selumetinib

NF1 is een zeldzame ziekte die slopend, progressief en vaak ontsierend is. Deze ziekte begint meestal vroeg in het leven en wordt veroorzaakt door mutaties of defecten in specifieke genen. NF1 wordt meestal gediagnosticeerd in de vroege kindertijd. NF1 is aanwezig bij ongeveer één op de 3.000 baby's, wat wordt gekenmerkt door veranderingen in huidskleur (pigmentatie), zenuw- en botbeschadiging en het risico op het ontwikkelen van goedaardige en kwaadaardige tumoren gedurende het hele leven. 30%-50% van de patiënten met NF1 heeft een of meer plexiforme neurofibromen (PN). De belangrijkste behandeling voor PN is chirurgische resectie. Helaas zijn veel patiënten vanwege de locatie of het volume van deze tumoren niet geschikt voor chirurgie. Bovendien komt NP meestal terug na een optimale chirurgische resectie en vertegenwoordigt daarom een belangrijk gebied van onvervulde medische behoeften.

Het actieve farmaceutische ingrediënt van Koselugo isselumetinib, een orale, krachtige en selectieve MEK1/2 kinaseremmer. Het NF1-gen codeert voor neurofibromin (neurofibromin), dat het RAS/MAPK-traject negatief reguleert en helpt bij het beheersen van celgroei, differentiatie en overleving. Mutaties in het NF1-gen kunnen leiden tot dysregulatie van de RAS/RAF/MEK/ERK-signaleringsroute, waardoor cellen ongecontroleerd kunnen groeien, delen en repliceren en kunnen leiden tot tumorgroei. Selumetinib remt mogelijk de tumorgroei door het MEK-enzym in deze route te remmen. Momenteel wordt selumetinib geëvalueerd als een single-agent therapie en gecombineerd met andere therapieën om meerdere soorten tumoren te behandelen in klinische studies.

selumetinibwerd ontdekt door Array BioPharma en AstraZeneca gaf in 2003 toestemming voor de wereldwijde exclusieve rechten op de compound. In juli 2018 bereikten AstraZeneca en Merck een strategische oncologische samenwerking om selumetinib en de PARP-remmer Lynparza op wereldwijde schaal gezamenlijk te ontwikkelen en op de markt te brengen. Momenteel voeren de twee partijen fase I/II klinisch onderzoek SPRINT uit om de potentiële voordelen van selumetinib te onderzoeken bij pediatrische patiënten met inoperabel nf1-gerelateerd plexiform neurofibroma (PN). Koselugo's klinische studies bij volwassen NF1-PN-patiënten en een leeftijdsgeschikte formuleringsproef voor pediatrische patiënten zijn gepland om dit jaar te beginnen.