Novartis' siRNA cholesterolverlagend medicijn Leqvio (inclisiran) zal aan het einde van het jaar op de markt komen, en de werkzaamheid ervan heeft niets te maken met leeftijd/geslacht!

Novartis maakte onlangs de resultaten bekend van 2 postmortemanalyses uit 3 fase III klinische studies (ORION-9, ORION-10, ORION-11). Leqvio (inclisiran) is een baanbrekende siRNA therapie die wordt ontwikkeld voor de behandeling van volwassen patiënten met atherosclerotische hart-en vaatziekten (ASCVD) of heterozyg familiale hoog cholesterol (HeFH). Deze postmortemanalyses beoordeelden de effecten van leeftijd en geslacht op de werkzaamheid en veiligheid van inclisiran. De gegevens tonen aan dat inclisiran inclisiran in de 17e maand, ongeacht de leeftijd en het geslacht van de patiënt, bij gebruik met andere lipidenverlagende therapieën goed wordt verdragen en effectief en continu lipoproteïnechosterol met lage dichtheid (LDL-C) kan verlagen. In deze proeven, inclisiran werd toegediend eenmaal in de eerste en derde maand en vervolgens om de 6 maanden tot de 17e maand. Deze resultaten werden bekendgemaakt op de wetenschappelijke bijeenkomst van het American College of Cardiology (AHA) in 2020.

In een post-hoc analyse van de gecombineerde resultaten van de ORION Fase III-studie bij meer dan 3.600 patiënten, vergeleken met de placebogroep, verminderden vrouwen en mannen die met inclisiran werden behandeld ldl-C met ongeveer 51% (respectievelijk 50,6% en 50,6%). De resultaten van de tweede gepoolde analyse toonden aan dat patiënten in de drie leeftijdsgroepen die met inclisiran werden behandeld vergelijkbare LDL-C-reducties van ongeveer 51% bereikten (<65 years:="" -51.3%;="" ≥65="" years="" to=""><75 years:="" -49.9%="" ;≥75="" years="" old:="" -51.0%)="" 2.="" in="" these="" two="" analyses,="" inclisran="" was="" well="">

Leqvio (inclisran) is een eerste-van-zijn-soort siRNA therapie met een nieuw werkingsmechanisme, die het risico op atherosclerotische hart- en vaatziekten (ASCVD), geassocieerd met ASCVD-risico-equivalent, heterozygoot familiale Lipoproteïnechofoon (LDL-C) bij patiënten met hypercholesterolemia (HeFH) effectief en continu kan verminderen, is een belangrijke aanjager van hartaanvallen, beroertes en overlijden.

Dr Kausik Ray, de hoofdonderzoeker van de ORION-11 trial en hoogleraar volksgezondheid aan het Imperial College In Londen, zei: "High LDL-C en andere ASCVD risicofactoren en de mogelijkheid van de behandeling bijwerkingen kunnen toenemen met de leeftijd, en varieert naar geslacht. Deze gegevens zijn belangrijk omdat ze aantonen dat, hoewel cholesterolverlagende behandeling wordt geconfronteerd met leeftijd en gender uitdagingen, als een soort siRNA, het kan worden doorgegeven een jaar na de eerste dosing regime in de eerste en derde maand. Met een enkele dosis, inclisran heeft het potentieel om consistente werkzaamheid en verdraagbaarheid te bieden."

David Soergel, MD, Global Head of Cardiovascular, Renal and Metabolic Drug R&D bij Novartis: "Ongeacht je leeftijd of geslacht blijft de inclisiran-analyse consistente effectiviteit en consistente LDL-C-reductie binnen het dosinginterval vertonen. Terwijl we het verloop van de ASCVD-behandeling opnieuw voorstellen, bevestigen deze gegevensanalyse verder het potentieel van inclisiran als een eersteklas siRNA-behandelingsmethode, na de eerste dosis (eenmaal toegediend in de eerste en derde maand) twee keer per jaar om het management en de positieve tolerantie van LDL-C te veranderen."

Momenteel wordt inclisiran herzien door Amerikaanse en Europese regelgevende instanties. Medio oktober van dit jaar heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) een positief onderzoek gepubliceerd waarin wordt voorgesteld dat inclisiran moet worden goedgekeurd als hulpmiddel bij de controle op dieet voor de behandeling van primaire hypercholesterolemie. Volwassen patiënten met dyslipidemie (heterozygoot familiale en niet-familiale) of gemengde dyslipidemie. De Europese Commissie (EG) zal naar verwachting in december 2020 een definitief besluit over de herziening nemen. Momenteel, inclisiran wordt ook beoordeeld door de Amerikaanse FDA.

Indien goedgekeurd, zal Leqvio de eerste en enige kleine storende RNA (siRNA) therapie zijn voor patiënten met hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie. Hart- en vaatziekten (CVD) doodt miljoenen levens per jaar, en ondanks het wijdverbreide gebruik van statines, 80% van de patiënten met een hoog risico niet voldoen aan de LDL-C doel aanbevolen door de richtlijnen. Klinische gegevens tonen aan dat inclisiran LDL-C effectief en continu kan verminderen bij patiënten die de maximaal getolereerde dosis lipideverlagende therapie krijgen, maar met verhoogde LDL-C, en de veiligheid ervan is vergelijkbaar met die van placebo. Door middel van een uniek doseerregime van twee keer per jaar kan inclisiran naadloos worden geïntegreerd in de reguliere medische bezoeken van patiënten, waardoor de naleving wordt verbeterd en de prognose van de patiënt wordt verbeterd.

inclisiran is een baanbrekend siRNA cholesterolverlagend medicijn ontwikkeld door the Medicines Company (TMC) farmaceutisch bedrijf. Novartis nam TMC in november 2019 over voor 9,4 miljard dollar en de transactie werd in januari 2020 succesvol afgerond.

Inclisiran is de eerste cholesterolverlagende therapie in de siRNA-categorie, gericht op de proproteïne convertase subtilisin 9 (PCSK9), een belangrijk mechanisme waarmee het lichaam LDL-C reguleert. PCSK9 eiwit kan verminderen het vermogen van de lever om low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) te verwijderen uit het bloed, en LDL-C wordt erkend als een belangrijke risicofactor voor hart-en vaatziekten (CVD). De PCSK9-doelstelling biedt een nieuw behandelingsmodel ter bestrijding van LDL-C, dat wordt beschouwd als de grootste vooruitgang op het gebied van lipidenverlagend na statines (zoals Lipitor).

Inclisiran is een soort siRNA dat het natuurlijke proces van menselijke RNA interferentie gebruikt om zich te binden aan het mRNA dat het PCSK9-eiwit codeert om mRNA-niveaus te verminderen en te voorkomen dat de lever PCSK9-eiwit produceert door RNA-interferentie, waardoor het vermogen van de lever om LDL-C uit het bloed te verwijderen verbetert en de vermindering van het LDL-C-niveau wordt gerealiseerd.

Tot nu toe zijn twee monoklonale antilichaamdrugs die zich richten op de remming van PCSK9-eiwit goedgekeurd voor de markt, namelijk Amgen's Repatha en Sanofi/Regeneron's Praluent. Anders dan monoklonale antilichaam PCSK9 remmer drugs, als een RNAi drug, inclisiran werkt door het direct afsluiten van de productie van PCSK9 eiwit in de lever.

Hoewel achtergebleven achter andere PCSK9 remmers, het gemak van inclisiran's onderhoud periode vereist slechts twee onderhuidse administraties per jaar, waardoor het een goede marktpenetratie kans in de cholesterolverlagende drugsmarkt. Credit Suisse voorspelde eerder dat de wereldwijde jaaromzet van Inclisiran in 2024 zal uitkomen op 1,13 miljard DOLLAR.