Novartis STAMP-remmer asciminib Fase III-werkzaamheid verslaat Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Novartis maakte onlangs bekend dat de fase III ASCEMBL-studie ter evaluatie van het gerichte antikankermedicijn asciminib (ABL001) voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) het primaire eindpunt van de studie bereikte in de hoofdanalyse.

ASCEMBL is een multicenter, open-label, gerandomiseerd fase III-onderzoek bij 234 patiënten die eerder twee of meer tyrosinekinaseremmers op de ATP-bindingsplaats (TKI, zoals imatinib [imatinib], nilotinib [Nilotinib], dasatinib [dasatinib] hebben gekregen). ], radotinib [radotinib], ponatinib [Ponatinib]) Philadelphia-chromosoompositieve chronische myeloïde leukemie (Ph + CML-CP) patiënten Het werd uitgevoerd in China om de werkzaamheid en veiligheid van asciminib en Bosulif (bosutinib, Bosutinib, Pfizer-producten).

Patiënten die aan het onderzoek deelnamen, slaagden niet voor hun meest recent gebruikte TKI-behandeling (moet voldoen aan de definitie van falen van de behandeling in de ELN-richtlijnen van 2013) of intolerantie (de moleculaire index BCR-ABL1-ratio op het moment van screening> 0,1% IS [International Standard Waarde]) . In het onderzoek werden de patiënten willekeurig toegewezen om eenmaal per dag asciminib of Bosulif oraal te krijgen. Het primaire eindpunt van de studie was: de belangrijkste moleculaire respons (MMR) in de 24e week van de behandeling.

De resultaten toonden aan dat het onderzoek op het moment van de hoofdanalyse het primaire eindpunt bereikte. De gegevens laten zien dat asciminib een significant voordeel heeft ten opzichte van Bosulif in termen van grote moleculaire reactiesnelheid (MMR). De resultaten van het onderzoek zullen worden voorgelegd aan een aanstaande medische conferentie en zullen worden gedeeld met regelgevende instanties.

John Tsai, MD, hoofd van wereldwijde geneesmiddelenontwikkeling en chief medical officer van Novartis, zei:" Ons vermogen om TKI te gebruiken om patiënten te behandelen, heeft de zorg voor CML voor altijd veranderd. Voor veel patiënten is het risico op ziekteprogressie echter een realiteit, vooral voor diegenen die resistentie ontwikkelen tegen opeenvolgende TKI-therapie, of diegenen die de behandeling niet kunnen volgen vanwege ondraaglijke bijwerkingen. We zijn de patiënten en onderzoekers over de hele wereld die aan dit onderzoek hebben deelgenomen zeer dankbaar. Deze asciminib-gerelateerde resultaten bewijzen onze toewijding om de behandeling van CML verder te transformeren, dit keer door STAMP-remming, met behulp van een natuurlijk regulerend mechanisme van ABL-kinase."

Asciminib chemische structuur (afbeelding bron: medchemexpress.cn)

In de afgelopen jaren is er vooruitgang geboekt bij de behandeling van CML. Artsen kunnen bij de behandeling van Ph + CML-patiënten kiezen uit enkele TKI's, waaronder Novartis 'Gleevec (Gleevec, imatinib, imatinib) en Tasigna (nilotinib, Nilotinib). De meeste patiënten die medicamenteuze behandeling krijgen, leven na 10 jaar nog, maar lopen nog steeds het risico op ziekteprogressie.

Hoewel patiënten die resistent zijn tegen de initiële behandeling kunnen overschakelen naar een andere TKI (dwz sequentiële TKI-therapie), zijn veel goedgekeurde therapieën gericht op dezelfde ATP-bindingsplaats op ABL1-kinase. De gelijkenis tussen deze therapieën betekent dat mutaties in één regio van het kinase veel geneesmiddelen ondoeltreffend kunnen maken. Met andere woorden, opeenvolgende TKI-behandeling kan in verband worden gebracht met verhoogde geneesmiddelresistentie en intolerantie.

asciminib is een STAMP-remmer, die eerder door de Amerikaanse FDA de Fast Track Status (FTD) heeft gekregen. Dit is een onderzoeksgeneesmiddel dat zich specifiek richt op de myristoylzak (STAMP) van BCR-ABL1-eiwit, dat BCR-ABL1 kan vergrendelen in een inactieve conformatie.

Concurrerende geneesmiddelen die momenteel op de markt zijn, worden gecombineerd met de ATP-bindingsplaats van het BCR-ABL1-eiwit. Asciminib werkt door in te werken op een ander deel van de kinase, de ABL-myristoyl-pocket. Als STAMP-remmer heeft asciminib het potentieel om TKI-resistentie en -intolerantie bij de latere behandeling van CML te helpen oplossen en de prognose van patiënten te verbeteren.

Momenteel voert Novartis een aantal klinische onderzoeken uit om asciminib te evalueren voor CML-patiënten die meerdere therapieën hebben gekregen, evenals andere TKI's voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerde CML-patiënten.