Takeda maribavir fase 3 klinisch succes: zal de behandeling van CMV-infectie / ziekte bij ontvangers van transplantaten opnieuw definiëren!

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) heeft onlangs de resultaten aangekondigd van de subgroepanalyse van de fase 3-studie van TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) op de 47e jaarlijkse bijeenkomst van de European Society for Blood and Bone Marrow Transplantation (EBMT). De resultaten die in februari van dit jaar werden aangekondigd, toonden aan dat maribavir een superieure werkzaamheid heeft in vergelijking met conventionele antivirale therapie (IAT) en de primaire en belangrijkste secundaire eindpunten van de studie bereikt. Bovendien heeft maribavir een lagere behandelingsgerelateerde toxiciteit in vergelijking met conventionele antivirale behandelingen. De nieuwe gegevens die tijdens deze bijeenkomst zijn vrijgegeven, ondersteunen de werkzaamheidsresultaten in de gehele willekeurige populatie.

CMV is een DNA-virus van de β-herpesvirus-subfamilie, met een hoge soortspecificiteit. Mensen zijn de enige gastheer van humaan cytomegalovirus (HCMV). CMV is een veel voorkomend virus dat mensen van alle leeftijden kan infecteren. Op de leeftijd van 40 jaar is meer dan de helft van de volwassenen besmet met CMV en de meeste hebben geen symptomen of tekenen. Bij mensen met een verzwakte immuniteit (inclusief ontvangers van orgaan- of stamceltransplantaties) is CMV-infectie echter een ernstige klinische complicatie die kan leiden tot weefselinvasieve ziekten en uiteindelijk fataal kan worden. Bestaande antivirale therapieën kunnen worden gebruikt om CMV te behandelen, maar deze therapieën kunnen beperkt worden toegepast vanwege bijwerkingen en / of resistentie tegen geneesmiddelen.

Maribavir is een oraal biologisch beschikbare anticytomegalovirus (CMV) -verbinding. Het is momenteel de enige in fase 3 klinische ontwikkeling, gebruikt bij solide orgaantransplantatie (SOT) of hematopoëtische celtransplantatie (HCT) voor de behandeling van post-transplantatie antivirale middelen voor patiënten met CMV-infectie / ziekte. In China verkreeg maribavir in april 2020 de impliciete licentie voor klinische proeven en de ontwikkelingsindicaties zijn: voor de behandeling van een cytomegalovirus (CMV) -infectie of -ziekte.

Maribavir is het enige CMV-antivirale geneesmiddel dat zich richt op en remt UL97-proteïnekinase en het natuurlijke substraat ervan. Het huidige CMV-beheer houdt verband met moeilijke afwegingen, waaronder het beheer van toxiciteit en verwijdering van viremie. Indien goedgekeurd, zal maribavir het potentieel hebben om de behandeling van refractaire CMV na transplantatie te herdefiniëren, ongeacht de resistentie.

De TAK-620-303-studie wordt uitgevoerd bij transplantatiepatiënten met refractaire, met of zonder resistentie tegen geneesmiddelen (R / R) cytomegalovirus (CMV) infectie / ziekte, en het antivirale geneesmiddel TAK-620 (maribavir) zal worden bestudeerd. ) Werd vergeleken met conventionele antivirale middelen (door onderzoeker gespecificeerde behandeling [IAT], een combinatie van een of meer van de volgende geneesmiddelen: ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir). Het primaire eindpunt van de studie is de klaringssnelheid van CMV-viremie, bevestigd in de 8e week van de behandeling (einde van de behandelingsperiode), en het belangrijkste secundaire eindpunt is de CMV-klaringssnelheid en symptoomcontrole gehandhaafd tot de 16e week.

De gegevens die tijdens de bijeenkomst werden vrijgegeven, toonden aan dat onder transplantatieontvangers bij wie bij het basisonderzoek was bevestigd dat ze genotype-resistente CMV-infectie waren, het percentage patiënten dat bevestigde CMV-viremie-klaring bereikte in de 8e week van het onderzoek (aan het einde van de behandeling periode), De met maribavir behandelde groep (62,8%, 76/121) was meer dan 3 keer de IAT-behandelingsgroep (20,3%, 14/69) (gecorrigeerd verschil [95% BI]: 44,1% [31,3, 56,9]).

De resultaten van de studie van de gehele studiepopulatie toonden aan dat maribavir superieur was aan conventionele antivirale therapie wat betreft de snelheid van de CMV-viremie in de 8e week van de studie. Specifiek: in de achtste week van de studie, onder ontvangers van transplantaten die antivirale therapie kregen, met of zonder geneesmiddelresistentie (R / R), CMV-ziekte / infectie, het percentage patiënten dat bevestigde klaring van CMV-viremie bereikte, De maribavir-behandelingsgroep (55,7%, n=131/235) was meer dan tweemaal de conventionele behandelgroep (23,9%, n=28/117) (gecorrigeerd verschil [95% BI]: 32,8% [22,8-42,7]; p< 0,001="">

In deze studie vertoonden ontvangers van transplantaten die werden behandeld met maribavir een lagere incidentie van behandelingsgerelateerde toxiciteiten, die vaak voorkomen bij conventionele antivirale therapie. In het bijzonder hadden ontvangers van transplantaten die werden behandeld met maribavir een lagere incidentie van behandelingsgerelateerde neutropenie vergeleken met ontvangers van transplantaten die werden behandeld met valganciclovir / ganciclovir (1,7% [4/234] versus 25% [14/56]), vergeleken met met foscarnet behandelde ontvangers van transplantaten is de incidentie van behandelingsgerelateerd acuut nierletsel lager (1,7% [4/234] versus 19,1 [9/47]). De incidentie van bijwerkingen (TEAE) tijdens elk behandelingsniveau in de maribavirgroep en de conventionele behandelingsgroep was respectievelijk 97,4% (228/234) en 91,4% (106/116). De meest voorkomende TEAE's in de maribavir-groep waren dysgeusie (35,9%, 84/234), misselijkheid (8,5%, 20/234) en braken (7,7%). De incidentie van TEAE's in de maribavirgroep en de conventionele behandelingsgroep die leidden tot stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel waren respectievelijk 13,2% (31/234) en 31,9% (37/116). Er waren 2 sterfgevallen als gevolg van behandelingsgerelateerde ernstige TEAE's (1 in elke behandelgroep).

Dr. Rafael Duarte van het Puerro University Hospital in Madrid zei: “Ontvangers van transplantaties met een cytomegalovirusinfectie die resistent zijn tegen traditionele antivirale behandelingen, zijn het moeilijkst te behandelen. De huidige behandelingsmogelijkheden zijn zeer beperkt. Een zorgvuldige balans tussen opruiming en neveneffectbeheer. Wij zijn van mening dat deze gegevens belangrijk zijn omdat ze voortbouwen op eerder aangekondigde resultaten die het potentieel van maribavir ondersteunen. Indien goedgekeurd, zal maribavir de behandeling van cytomegalovirus bij deze patiënten veranderen."

Cytomegalovirus (CMV) is een bèta-herpesvirus dat gewoonlijk mensen infecteert; 40% -100% van de volwassen populatie heeft serologisch bewijs van een eerdere infectie. Personen met een verzwakt immuunsysteem kunnen echter ernstige ziekten ontwikkelen, waaronder patiënten die immunosuppressiva krijgen die verband houden met verschillende transplantaties (waaronder HCT of SOT). CMV is gewoonlijk latent en asymptomatisch in het lichaam, maar wordt opnieuw geactiveerd tijdens immunosuppressie. Van de naar schatting 200.000 volwassen transplantaties per jaar is CMV een van de meest voorkomende virale infecties bij ontvangers van transplantaten. De geschatte incidentie bij ontvangers van SOT-transplantaten is 16-56% en de incidentie bij ontvangers van HCT-transplantaten is 30-70%. Reactivering van CMV kan ernstige gevolgen hebben, waaronder het verlies van getransplanteerde organen, en in extreme gevallen kan het fataal zijn. Bestaande therapieën voor de behandeling van CMV-infectie na transplantatie kunnen toxiciteit vertonen, dosisaanpassingen vereisen, ziekenhuisopname vereisen of de virale replicatie niet voldoende remmen.

Maribavir behoort tot een klasse geneesmiddelen die benzimidazool-nucleosiden worden genoemd en die zich kunnen richten op het remmen van de UL97-proteïnekinase van CMV, waardoor ze mogelijk verschillende sleutelprocessen van CMV-replicatie beïnvloeden, waaronder virale DNA-replicatie, virale genexpressie, inkapseling en rijpe coating. uit de kern van de geïnfecteerde cel.

Maribavir is een orale, biologisch beschikbare antivirale therapie, momenteel in fase III klinische ontwikkeling, waarbij wordt geëvalueerd voor hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) of vaste organen die gepaard gaan met CMV-infectie en die resistent of ongevoelig zijn voor de huidige standaard CMV-therapeutische geneesmiddelen. SOT) ontvangers. Momenteel is maribavir door geen enkel land goedgekeurd. In de Verenigde Staten en de Europese Unie heeft maribavir de status van weesgeneesmiddel gekregen voor de behandeling van klinisch ernstige CMV-viremie bij patiëntengroepen met een hoog risico en voor de behandeling van CMV-aandoeningen bij immuungecompromitteerde patiënten. In de Verenigde Staten heeft maribavir ook een Breakthrough Drug Designation (BTD) gekregen voor de behandeling van CMV-infectie bij ontvangers van transplantaten.