De CD73 remmer AB680 + chemotherapie + anti-PD-1 therapie heeft een sterk effect

Arcus Biosciences is een biofarmaceutisch bedrijf gericht op oncologie, gewijd aan het creëren van de beste anti-kanker therapieën. Onlangs kondigde het bedrijf op het 2021 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancer Symposium (ASCO GI) de voorlopige gegevens aan van het ARC-8 dosis escalatie deel van de AB680 behandeling van gemetastaseerde alvleesklierkanker Fase I/Ib studie.

AB680 is de eerste kleine molecuul CD73 remmer naar de kliniek. Uit gegevens blijkt dat in de eerste vier behandelingscohorten van het dosis-escalatiegedeelte van het ARC-8-onderzoek tot nu toe het objectieve responspercentage (ORR) van de BEHANDELING met AB680 41% bedraagt, wat een superioriteit vertoont ten opzichte van het huidige standaardzorgplan. (Voor de resultaten, zie: ARC-8: Fase 1/1b Studie om veiligheid en verdraagbaarheid van AB680 + Chemotherapie + Zimberelimab (AB122) bij patiënten met behandeling-naïeve gemetastaseerde pancreasacarcinoom te evalueren)

AB680 (Afbeeldingsbron: tsbiochem.com)

AB680 is een super krachtige en selectieve kleine molecuul CD73 remmer, ontworpen om verschillende voordelen van monoklonale antilichamen, zoals sterkere remming van CD73 enzymactiviteit (oplosbaar en celgebonden) en diepere tumorpenetratie . CD73 is het belangrijkste enzym dat immunosuppressieve adenosine produceert in de tumormicro-omgeving. Het kan adenosine monophosfate (AMP) omzetten in adenosine, waardoor immunosuppressie in de tumormicro-omgeving wordt gevormd. De hoge expressie van CD73 wordt geassocieerd met een aanzienlijk slechtere prognose voor veel tumortypes, waaronder alvleesklierkanker.

Door cd73-afgeleide adenosine effectief te elimineren, kan AB680 de werkzaamheid verbeteren van behandelingen die naar verwachting een immuunrespons tegen kanker zullen veroorzaken (bijvoorbeeld op platina gebaseerde chemotherapieregimes op basis van gecombineerde/niet gecombineerde anti-PD-1-therapie). AB680 heeft aangetoond goede veiligheid en lange halfleven in een studie van gezonde vrijwilligers. Momenteel ondergaat AB680 een fase I/Ib-studie voor de eerstelijnsbehandeling van uitgezaaide alvleesklierkanker.

ARC-8 is een open-label, multicenter fase I/Ib klinische studie die AB680 evalueert in combinatie met nab-paclitaxel en gemcitabine (NP/Gem) en zimberelimab (AB122, een anti-PD-1 antilichaam) voor gemetastaseerde pancreas Veiligheid en klinische activiteit van eerstelijnsbehandeling voor patiënten met ductal adenocarcarcinoom (PDAC).

Voorlopige veiligheidsresultaten (veilige DCO per 11 november 2020): 19 patiënten kregen AB680+NP/Gem+zimberelimab, het dosisbereik van AB680 was 25-100mg, eenmaal per 2 weken toegediend.

In alle vier de dosis-escalatiecohorten werd geen significante additieve toxiciteit van AB680+NP/Gem+zimberelimab waargenomen om de verwachte NP/Gem+anti-PD-1 combinatie te overschrijden. Een dosisbeperkende toxiciteit (graad 2 auto-immuunhepatitis) trad op in het 50 mg AB680 cohort; het evenement werd volledig opgelost door steroïde therapie, en de patiënt hervat studie behandeling, met inbegrip van immunotherapie, zonder latere auto-immuun voorvallen. De meest voorkomende bijwerkingen van de behandeling (AE) waren vermoeidheid (68%), bloedarmoede (53%), haaruitval (42%), diarree (42%) en verminderde neutrofiele telling (42%). Deze resultaten zijn zeer vergelijkbaar met de verwachte resultaten van het gebruik van NP / Gem alleen. Sinds veilige DCO is er geen andere dosisbeperkende toxiciteit gemeld.

Voorlopige werkzaamheidsresultaten (Efficacy DCO vanaf 9 december 2020): Van de 19 patiënten die zijn ingeschreven in de fase I dosis escalatie deel, 17 patiënten kunnen worden geëvalueerd op werkzaamheid, en 16 van hen zijn nog steeds behandeling op het moment van de evaluatie van de werkzaamheid.

Uit de gegevens bleek dat 88% (n=15/17) van de patiënten ten minste enige letselreductie ondervond. In alle dosisescalatiecohorten werd de ORR van AB680 combinatietherapie waargenomen als 41% (7/17) en één patiënt volledige remissie (CR). Voor patiënten die langer dan 16 weken werden behandeld, was de ziektebestrijdingsgraad (DCR) van AB680-combinatietherapie 85% (n=11/13). Het behandelingsvoordeel lijkt langdurig te zijn: bij de waardevolle patiënten in de eerste 3 dosis-escalatiecohorten, 10 van 12 (83%) voortgezet behandeling, met een mediane behandelingstijd van 180 dagen.

In termen van alvleesklierkanker, het laatste medicijn goedgekeurd voor de eerste lijn behandeling van uitgezaaide alvleesklierkanker is Abraxaan (nab-paclitaxel). Zoals vermeld in het label van de Amerikaanse FDA-goedgekeurde Abraxane en gemcitabine voor de eerstelijnsbehandeling van uitgezaaide alvleesklierkanker: ORR voor de registratiefase 3 studie was 23%, en DCR was 48% (>16 weken).

Bill Grossman, MD, Chief Medical Officer van Arcus, zei: "Op basis van de resultaten tot nu toe, de 100mg dosis AB680 is geselecteerd om de 2 weken als de dosis voor het uitgebreide deel van fase 1b van de proef. Gezien het feit dat AB680 is toegevoegd aan chemotherapie en anti-PD-1 therapie tot nu toe. De waargenomen toxiciteit is niet toegenomen, en we zijn ook de evaluatie van een 125mg dosis om de 2 weken in een cohort. Wij geloven dat AB680 het potentieel heeft om de eerste zinvolle vooruitgang in de behandeling van alvleesklierkanker te vertegenwoordigen sinds Abraxane in 2013 werd goedgekeurd."