De eerste orale PKR allosterische activator mitabivat fase 3 klinisch succes!

Met haar leidende positie op het gebied van celmetabolisme wetenschap, Agios Pharmaceuticals richt zich op de ontdekking en ontwikkeling van innovatieve geneesmiddelen voor de behandeling van kanker en zeldzame genetische ziekten. Onlangs kondigde het bedrijf aan dat gegevens uit de wereldwijde, open-label Fase 3 ACTIVATE-T-studie waarin mitapivat wordt geëvalueerd voor de behandeling van volwassen patiënten met pyruvaat kinase deficiëntie (PKD) die routinematige bloedtransfusies ontvingen, toonden aan dat de belasting van bloedtransfusie statistisch significante en klinische betekenis vertoonde De vermindering.

mitapivat is een eersteklas, orale, kleine molecuul allosterische activator onder onderzoek, die actief is tegen wild-type en verschillende gemuteerde PKR enzymen. Pyruvate kinase deficiëntie (PKD) is een slopende zeldzame, levenslange hemolytische bloedarmoede, die wordt gekenmerkt door ernstige complicaties, ongeacht de bloedtransfusiestatus van de patiënt. mitapivat heeft het potentieel om de eerste ziektecorrectietherapie voor PKD te worden.

In het onderzoek werden alle 27 patiënten die in de groep waren ingeschreven, behandeld met mitapivat. In de periode met een vaste dosis van 24 weken bereikte 37% (n=10) van de patiënten een vermindering van ≥33% in de bloedtransfusielast in vergelijking met de historische bloedtransfusielast van het individu (eenzijdige p=0,0002). Bovendien had 22% (n=6) van de patiënten geen bloedtransfusie tijdens de periode met een vaste dosis van 24 weken. In deze studie was de veiligheid van micapivat in overeenstemming met eerder gerapporteerde gegevens.

Agios meldde onlangs ook dat een wereldwijde, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde Fase 3 ACTIVATE-studie waarin mitapivat wordt geëvalueerd bij volwassen patiënten met PKD die geen regelmatige bloedtransfusies kregen, voldeed aan het primaire eindpunt: 40% van de patiënten in de mitapivat-behandelingsgroep bereikte hemoglobineremissie (gedefinieerd als een continue toename van hemoglobine vanaf de basislijnniveaus van ≥1,5 g/dL), terwijl de placebogroep 0 (tweezijdige p<>

De chemische structuur van mitapivat (beeldbron: rechemscience.com)

Volgens gegevens van ACTIVATE en ACTIVATE-T is Agios van plan om de noteringsaanvraag van mitapivat in de Verenigde Staten in het tweede kwartaal van 2021 en Europa medio 2021 in te dienen en zal mitapivat naar verwachting in 2022 op de markt brengen in twee geografische regio's.

Chris Bowden, MD, Chief Medical Officer van Agios, zei: "Op basis van de resultaten van de ACTIVATE en ACTIVATE-T Fase 3 studies, geloven we dat mitapivat heeft het potentieel om een zinvolle impact hebben op patiënten met pyruvate kinase deficiëntie (PKD). De ACTIVATE-T-studie vertegenwoordigt Voor het eerst hebben we een studie uitgevoerd naar mitapivat bij patiënten die regelmatig bloedtransfusie ondergaan. In combinatie met de ACTIVATE-resultaten toonde het de potentiële klinische voordelen van mitapivat voor patiënten aan, ongeacht de belasting van bloedtransfusie. We kijken ernaar uit om samen te werken met regelgevende instanties in de Verenigde Staten en de Europese Unie. Mitapivat zal worden gebruikt als de eerste potentiële ziektemodificatietherapie om de PKD-patiëntenpopulatie met beperkte behandelingsopties te brengen."

Pyruvaat kinase deficiëntie (PKD) is een zeldzame genetische ziekte die zich manifesteert als chronische hemolytische bloedarmoede, dat is de versnelde vernietiging van rode bloedcellen. De genetische mutatie van het PKR-gen leidt tot een gebrek aan cellulaire energie in rode bloedcellen, wat zich manifesteert door verminderde PK-enzymactiviteit, verminderde adenosine-triphosfaetniveaus (ATP) en de accumulatie van upstream metabolieten (waaronder 2,3-DPG[2,3-diphosfaatglyceride]) .

PKD kan ernstige complicaties veroorzaken, waaronder galstenen, longhypertensie, extramedullaire hematopoiesis, osteoporose, ijzeroverbelasting en de gevolgen ervan, die kunnen optreden ongeacht de mate van bloedarmoede of de last van bloedtransfusie. Gebrek aan PK kan ook leiden tot problemen met de kwaliteit van leven, waaronder werk- en schoolactiviteiten, sociaal leven en emotionele gezondheidsproblemen.

De huidige behandelingsstrategieën voor PKD, waaronder infusie van rode bloedcellen en splenectomie, houden verband met risico's op korte en lange termijn. Er is momenteel geen goedgekeurde behandeling voor PKD.