De Amerikaanse FDA heeft Arrowhead's tweede generatie subcutane RNAi-therapie ARO-AAT doorbraaktherapie-aanduiding toegekend!

Arrowhead Pharmaceuticals heeft onlangs aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) het RNAi-medicijn ARO-AAT (ook bekend als TAK-999) een doorbraaktherapie-aanduiding (BTD) heeft verleend voor de behandeling van α-1 antitrypsinedeficiëntie (AATD)-gerelateerde zeldzame erfelijke leverziekte, deze ziekte kan de lever en longen van patiënten ernstig beschadigen. Daarvoor heeft ARO-AAT ook de Orphan Drug Designation (ODD) en Fast Track Designation (FTD) verkregen van de FDA, en de ODD toegekend door de Europese Commissie.

ARO-AAT is de subcutane RNAi-therapie van Arrowhead' van de tweede generatie, die momenteel samen met Takeda Pharmaceutical wordt ontwikkeld. ARO-AAT is ontworpen om de productie van mutant α-1 antitrypsine (Z-AAT)-eiwit in de lever te remmen, wat de oorzaak is van progressieve leverziekte bij AATD-patiënten. Het verminderen van de productie van inflammatoir Z-AAT-eiwit zal naar verwachting de progressie van leverziekte voorkomen en leverregeneratie en -herstel mogelijk maken.

BTD is een nieuw kanaal voor het beoordelen van geneesmiddelen van de FDA, dat tot doel heeft de ontwikkeling en beoordeling van nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van ernstige of levensbedreigende ziekten te versnellen, en er is voorlopig klinisch bewijs dat in vergelijking met bestaande behandelingsgeneesmiddelen, nieuwe geneesmiddelen die kunnen de toestand van de ziekte aanzienlijk verbeteren. BTD-verkregen medicijnen kunnen tijdens onderzoek en ontwikkeling nauwkeuriger worden begeleid, inclusief hoge FDA-functionarissen, en komen in aanmerking voor voortschrijdende beoordeling en mogelijke prioriteitsbeoordeling tijdens beoordeling om ervoor te zorgen dat patiënten in de kortst mogelijke tijd nieuwe behandelingsopties krijgen.

Javier San Martin, MD, Chief Medical Officer van Arrowhead, zei: "Patiënten met AATD-gerelateerde leverziekte hebben momenteel geen andere behandelingsopties dan levertransplantatie. Het verkrijgen van de door de FDA toegekende doorbraaktherapie is een belangrijke mijlpaal in het ARO-AAT-onderzoeksproject. Arrowhead en wij bij Takeda Collaborators hebben een gedeelde toewijding aan AATD-patiënten. We zijn van plan gebruik te maken van de voordelen van BTD, waaronder verbeterde begeleiding van hogere functionarissen van de FDA en ervaren reviewers, om de ontwikkeling van ARO-AAT te versnellen. We hopen dit zo snel mogelijk belangrijk te kunnen brengen. Medicijnen worden aan patiënten verstrekt."

De ARO-AAT Fase 2 SEQUOIA-studie heeft onlangs de inschrijving van alle 40 patiënten afgerond. Arrowhead heeft onlangs de ARO-AAT2002 Fase 2 open label studie aangekondigd op de 2021 European Association for the Study of the Liver (EASL) International Liver Conference. De tussentijdse resultaten van de ARO-AAT2002 Phase 2 Open Label Study zijn zeer bemoedigend.

Deze tussentijdse resultaten geven aan dat ARO-AAT de productie van toxisch mutant Z-AAT-eiwit blijft verminderen, dat is geïdentificeerd als de oorzaak van progressieve leverziekte bij AATD-patiënten.

Bovendien heeft de vermindering van de productie van toxisch gemuteerd Z-AAT-eiwit gedurende 6 maanden en 12 maanden geleid tot een aantal belangrijke signalen die verband houden met de genezing van leverziekten bij patiënten met leverfibrose veroorzaakt door AATD. (Voor gedetailleerde resultaten, zie het EASL-vergaderingsverslag: EASL 2021 ARO-AAT2002 Presentatie)

Alfa-1 antitrypsine-geassocieerde deficiëntie (AATD) is een zeldzame genetische ziekte die geassocieerd is met leverziekte bij kinderen en volwassenen, en longziekte bij volwassenen. Naar schatting treft AATD 1 persoon op elke 3000-5000 mensen in de Verenigde Staten en 1 persoon op elke 2500 mensen in Europa. AAT-eiwit wordt voornamelijk gesynthetiseerd en uitgescheiden door levercellen en heeft als functie het remmen van enzymen die normaal bindweefsel afbreken. De meest voorkomende ziektevariant, de Z-mutant, heeft een enkele aminozuursubstitutie die ervoor zorgt dat het eiwit verkeerd vouwt. Het mutante eiwit kan niet effectief worden uitgescheiden en aggregeert in sferische vorm in levercellen. Dit kan continue levercelbeschadiging veroorzaken, wat leidt tot een verhoogd risico op fibrose, cirrose en hepatocellulair carcinoom.

Personen met pure en PiZZ-genotypen hebben een ernstig gebrek aan functionele AAT, wat leidt tot longziekte en leverziekte. Longziekten worden vaak behandeld met AAT-intensieve behandeling. Intensieve behandeling heeft echter geen therapeutisch effect op leverziekte en er is geen specifieke behandeling voor levermanifestaties. Levertransplantatie is momenteel de enige effectieve behandelingsoptie, dus er zijn veel onvervulde behoeften op dit gebied.