De Amerikaanse FDA verleende prioriteitsbeoordeling aan pacritinib: behandeling van myelofibrosepatiënten met ernstige trombocytopenie!

CTI Biopharmaceuticals heeft onlangs aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de nieuwe geneesmiddeltoepassing (NDA) van pacritinib heeft geaccepteerd en prioriteit heeft verleend aan de behandeling van ernstige trombocytopenie (bloedplaatjesaantal<50×10e9 )="" patiënten="" met="" myelofibrose="" (mf).="" vanwege="" verminderde="" overlevingspercentages="" en="" beperkte="" behandelingsopties="" hebben="" deze="" patiënten="" belangrijke="" onvervulde="" medische="" behoeften.="" de="" fda="" heeft="" de"rescription="" drug="" user="" fees="" act"="" (pdufa)="" streefdatum="" van="" 30="" november="" 2021.="" de="" fda="" verklaarde="" dat="" zij="" momenteel="" niet="" van="" plan="" is="" een="" vergadering="" van="" een="" adviescommissie="" bijeen="" te="" roepen="" om="" de="" nda="" te="">

Pacritinib NDA is gebaseerd op de gegevens van de fase 3 PERSIST-2 en PERSIST-1 studie en de fase 2 PAC203 studie. De focus ligt op patiënten met ernstige trombocytopenie (aantal bloedplaatjes minder dan 50 x 10E9/L) die aan deze onderzoeken deelnamen. Ze nemen pacritinib in een dosis van 200 mg tweemaal daags, inclusief patiënten die geen eerstelijnsbehandeling hebben gekregen (initiële behandeling) en patiënten die eerder een behandeling met een JAK2-remmer hebben gekregen.

In het PERSIST-2-onderzoek had 29% van de patiënten met ernstige trombocytopenie die tweemaal daags 200 mg pacritinib kregen een vermindering van het miltvolume van ten minste 35%, terwijl alleen degenen die de best beschikbare therapieën kregen (inclusief ruxolitinib) 3% hadden. Van de patiënten die met pacritinib werden behandeld, had 23% van de patiënten een vermindering van ten minste 50% in hun totale symptoomscore, vergeleken met slechts 13% van de patiënten die de best beschikbare therapie kregen. In dezelfde populatie die met pacritinib wordt behandeld, zijn bijwerkingen gewoonlijk van lage graad, kunnen ze onder ondersteunende zorg worden gecontroleerd en leiden ze zelden tot stopzetting. Ook het aantal bloedplaatjes en het hemoglobinegehalte stabiliseerden.

Bij patiënten met myelofibrose wordt ernstige trombocytopenie veroorzaakt door ziekte of geneesmiddelgerelateerde toxiciteit van de huidige behandelingen. Momenteel zijn er geen goedgekeurde geneesmiddelen die specifiek gericht zijn op de onvervulde medische behoeften van myelofibrosepatiënten met ernstige trombocytopenie. In meerdere klinische onderzoeken heeft pacritinib klinisch voordeel aangetoond bij de behandeling van deze patiënten. Pacritinib heeft het potentieel om tegemoet te komen aan belangrijke onvervulde medische behoeften bij patiënten met myelofibrose met ernstige trombocytopenie. Deze populatie omvat zowel onbehandelde eerstelijnspatiënten als patiënten die eerder een behandeling met een JAK2-remmer hebben gekregen.

Dr. Adam R. Craig, President en CEO van CTI Biopharmaceuticals, zei:"We zijn erg blij dat de FDA onze NDA heeft geaccepteerd, wat ons dichter bij het doel brengt om nieuwe behandelingsopties te bieden voor myelofibrosepatiënten met ernstige trombocytopenie . Een stap vooruit. We kijken ernaar uit om met de FDA samen te werken tijdens het NDA-beoordelingsproces en kijken ernaar uit om het product later dit jaar op de markt te brengen."

De chemische structuur van pacritinib (bron afbeelding: medchemexpress.cn)

Myelofibrose (MF) is een vorm van beenmergkanker die kan leiden tot de vorming van fibreus littekenweefsel, wat kan leiden tot ernstig aantal bloedplaatjes en bloedarmoede, zwakte, vermoeidheid, milt- en leververgroting. Geschat wordt dat patiënten met ernstige trombocytopenie goed zijn voor een derde van de patiënten die voor myelofibrose worden behandeld. Ernstige trombocytopenie verwijst naar een aantal bloedplaatjes lager dan 50 x 10E9/L, waarvan is aangetoond dat het leidt tot een algehele overleving van een patiënt' van slechts 15 maanden. Trombocytopenie bij patiënten met myelofibrose wordt in verband gebracht met intrinsieke ziekte, maar er is ook aangetoond dat het verband houdt met behandeling met ruxolitinib, wat kan leiden tot dosisverlaging en daarom het klinische voordeel kan verminderen. Het overlevingspercentage van patiënten die de behandeling met ruxolitinib stopzetten, is verder verlaagd, met een gemiddelde totale overlevingsperiode van 7-14 maanden. De behandelingsopties voor myelofibrosepatiënten met ernstige trombocytopenie zijn beperkt, wat een belangrijk behandelgebied creëert met onvervulde medische behoeften.

Pacritinib is een orale kinaseremmer in ontwikkeling. Het heeft specificiteit voor JAK2, IRAK1 en CSF1R, maar heeft geen specificiteit voor JAK1. De enzymen van de JAK-familie zijn de kerncomponenten van de signaaltransductieroute, die essentieel zijn voor de groei en ontwikkeling van normale bloedcellen, de expressie van inflammatoire cytokinen en de immuunrespons. Van mutaties in deze kinasen is aangetoond dat ze direct verband houden met het optreden van een verscheidenheid aan bloedgerelateerde kankers, waaronder myeloproliferatieve tumoren, leukemieën en lymfomen. Naast myelofibrose laat het kinaseprofiel van pacritinib, vanwege het remmende effect op c-fms, IRAK1, JAK2 en FLT, zien dat het werkzaam is bij acute myeloïde leukemie (AML), myelodysplastisch syndroom (MDS) en chronische myelomonocytische cellen. Het heeft potentiële therapeutische effecten bij ziekten zoals leukemie (CMML) en chronische lymfatische leukemie (CLL).

In maart 2008 kreeg pacritinib de status van weesgeneesmiddel (ODD) van de FDA voor de behandeling van primaire myelofibrose (MF), post-polycythaemia vera MF en post-essentiële trombocytemie MF.

In augustus 2014 verleende de FDA een fast track-aanduiding (FTD) aan pacritinib voor de behandeling van patiënten met myelofibrose met een matig tot hoog risico, met inbegrip van maar niet beperkt tot: patiënten met ziektegerelateerde trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes), die een andere JAK2-remmer kregen therapiepatiënten die tijdens de behandeling acute trombocytopenie hebben ervaren, patiënten die andere JAK2-therapieën niet verdragen of een slechte symptoomcontrole hebben (suboptimale behandeling).