Een nieuwe generatie selectieve nucleaire exportremmer (SINE) Eltanexor gaat fase 2-onderzoek in!

Karyopharm Therapeutics, een partner van Deqi Pharmaceuticals, heeft onlangs de evaluatie aangekondigd van een nieuwe generatie selectieve nucleaire exportremmer (SINE) eltanexor (ATG-016) van de open-label Fase 1/2-studie (KCP-8602-801; NCT02649790) van de fase 2 verlenging De eerste patiënt heeft een doseringstherapie gekregen. Het onderzoek onderzoekt het nieuwe orale medicijn eltanexor als monotherapie of in combinatie met goedgekeurde en onderzoeksgeneesmiddelen voor de behandeling van patiënten met verschillende soorten hematologie en solide tumorkankers.

De fase 2-uitbreiding heeft tot doel eltanexor te evalueren als monotherapie voor patiënten met ongevoelig, intermediair of hoog risico myelodysplastisch syndroom (MDS) voor hypomethyleringsmedicijnen (HMA). Het primaire eindpunt van de fase 2-extensie is het totale responspercentage (ORR) en het secundaire eindpunt is de bepaling van progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS).

Na de bemoedigende resultaten van het fase 1-deel van het onderzoek is de start van de fase 2-uitbreiding uitgevoerd. De gegevens toonden aan dat eltanexor activiteit vertoonde bij de behandeling van HMA-refractaire hoogrisico-recidiverende MDS met een ORR van 53% en een mediane PFS van 9,9 maanden, wat gunstig is in vergelijking met de historische controlegroep. Bij de aanbevolen fase 2-dosis van 10 mg wordt eltanexor monotherapie goed verdragen en zijn de incidentie en ernst van gastro-intestinale bijwerkingen laag. 20-40% van de patiënten heeft verergerende cytopenieën. Op basis van deze veelbelovende signalen is de studie uitgebreid met 83 extra patiënten, van wie de eerste recent medicatie nam.

MDS is een kwaadaardige ziekte die is afgeleid van hematopoëtische stamcellen in het beenmerg en de incidentie ervan neemt aanzienlijk toe met de leeftijd. De mediane totale overleving (OS) van patiënten met MDS met een gemiddeld, hoog of zeer hoog risico is respectievelijk 3 jaar, 1,6 jaar en 0,8 jaar en het is zeer waarschijnlijk dat ze overgaan in acute myeloïde leukemie (AML). Op dit moment is het standaardbehandelingsregime voor MDS azacitidine, decitabine en andere demethylerende geneesmiddelen (HMA), maar HMA-regimes kunnen kwaadaardige klonen niet elimineren en zijn slechts effectief voor ongeveer de helft van de patiënten. De prognose van MDS-patiënten na het falen van het HMA-regime is slecht, gebrek aan effectieve behandeling en de mediane totale overleving is slechts 4 tot 6 maanden.

eltanexor chemische structuur

Eltanexor is een nieuwe generatie selectieve nucleaire exportremmer (SINE) verbinding en een specifieke antagonist van nucleair exporteiwit XPO1. Verhoogde XPO1-spiegels worden meestal geassocieerd met een slechte prognose of resistentie tegen chemotherapie. Eltanexor kan apoptose van tumorcellen bevorderen door XPO1 te remmen en heeft goede antitumoractiviteit laten zien in een verscheidenheid aan xenotransplantaatmodellen van hematoom en solide tumoren.

In vergelijking met de eerste generatie SINE-verbindingen heeft eltanexor een lagere penetratie van de bloed-hersenbarrière en een breder therapeutisch venster, dus het wordt beter verdragen, zodat het frequentere toediening en hoge concentratie, langdurige blootstelling aan geneesmiddelen kan bereiken. Eltanexor zal geschikt zijn voor een breder scala aan indicaties. Deqi Pharmaceuticals doet klinisch onderzoek naar eltanexor bij patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS) en gevorderde solide tumoren in China.

Eind mei van dit jaar kondigde Deqi Pharmaceuticals aan dat een klinische fase 1/2-studie (HATCH) van eltanexor de eerste patiënttoediening in China voltooide voor de behandeling van ipsS-R (Revised International Prognostic Scoring System) waarbij HMA-behandeling faalde. Risicopatiënten met MDS. Dit is een eenarmige, open klinische studie die is ontworpen om de veiligheid en effectiviteit van eltanexor als monotherapie bij de behandeling van dergelijke MDS-patiënten te evalueren.