Goedkope drug kan verlichten treatment-weerstand bij leukemie

Leukemie is een groep van bloedkankers die resulteert in overtollige hoeveelheden witte bloedcellen. Er zijn zowel chronische vormen van leukemie die langzaam vooruitgang gedurende vele jaren en acute vormen van leukemie die snel evolueren. AML treft elk jaar meer dan 20.000 mensen in de Verenigde Staten en het sterftecijfer is hoog, vooral bij oudere patiënten.

Een van de meest voorkomende geneesmiddelen voor de behandeling van AML is cytarabine (ara-C), een cytotoxische drug die interfereert met DNA-replicatie. Veel patiënten reageren echter niet op de behandeling omdat hun leukemiecellen hoge niveaus van het enzym SAMHD1 uitdrukken, dat de actieve metaboliet van cytarabine, ara-CTP afbreekt. Deze patiënten hebben een aanzienlijk slechtere overlevingskans dan patiënten met een lage leukemie niveaus van SAMHD1. Daarom is een veelbelovende strategie om de behandeling van AML te verbeteren het remmen van de effecten van dit enzym op cytarabine.

In deze studie testten de onderzoekers de impact van meer dan 33.000 verschillende stoffen op samhd1's vermogen om ara-CTP af te breken in leukemiecellen die met cytarabine worden behandeld. Het experiment leidde tot de identificatie van drie verschillende stoffen, de zogenaamde ribonucleotide reductase reductase remmers (RNRi), dat alle verminderd SAMHD1's vermogen om ara-CTP deactiveren: hydroxyurea, gemcitabine en triapine.

"Het toevoegen van een van deze drie stoffen aanzienlijk verbeterd het effect van de cytarabine-behandeling in celmonsters met een hoog niveau van SAMHD1," zegt Nikolas Herold, onderzoeker bij het ministerie van Vrouwen en Gezondheid van kinderen aan het Karolinska Institutet in Zweden. "Dit gold voor AML-monsters van zowel volwassenen als kinderen. Bij AML-muizen zagen we ook dat de mediane overleving aanzienlijk werd verlengd toen cytarabine werd gecombineerd met een RNR-remmer."

Hydroxyurea is een goedkoop medicijn dat wordt gebruikt voor de behandeling van bloedziekten zoals AML. Het is echter niet systematisch gebruikt in combinatie met cytarabine. Gemcitabine is een krachtig medicijn dat wordt gebruikt voor de behandeling van veel verschillende soorten kankers, maar het kan giftig zijn als het herhaaldelijk wordt toegediend. Triapine is een geneesmiddel dat momenteel klinische studies voor de behandeling van kanker. In dierstudies vertoonden de combinatietherapieën geen overtollige bijwerkingen die verder gingen dan die welke reeds in cytarabine-behandelingen waren vastgesteld.

De onderzoeksgroep is nu van plan om verder te gaan met een klinische studie die het effect van het combineren van standaard AML-behandeling met hydroxyurea bij recent gediagnosticeerde patiënten zal evalueren. Het onderzoek zal worden uitgevoerd in samenwerking met de Zweedse AML-groep en zal binnen enkele weken beginnen met het werven van patiënten.

"Hydroxyurea is een goedgekeurd medicijn dat al wordt gebruikt voor de behandeling van AML, dus we denken dat het een groot potentieel heeft," zegt Nikolas Herold. "Als onze onderzoeksresultaten kunnen worden bevestigd in klinische studies, kan de behandeling van AML ook aanzienlijk worden verbeterd in ontwikkelingslanden met beperkte middelen, omdat hydroxyurea octrooivrij is en niet meer kost dan ibuprofen."

De onderzoekers waren ook in staat om te laten zien hoe de RNR-remmers beïnvloed de SAMHD1-niveaus mechanistisch. Deze geneesmiddelen veranderen de intracellulaire samenstelling van deoxynucleoside trifosfaten (dNTP), die bouwstenen zijn voor moleculen. Aangezien SAMHD1 dNTP's nodig heeft om zijn enzymatische activiteit te activeren, verbreekt dit effectief zijn vermogen om ara-CTP af te breken.

Bron van: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/01/200117080826.htm