De Amerikaanse FDA keurde Ayvakit (avapritinib), een KIT-remmer, goed en CStone Pharmaceuticals introduceerde het in China!

CStone's partner Blueprint Medicines heeft onlangs aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) een nieuwe indicatie heeft goedgekeurd voor het gerichte antikankergeneesmiddel Ayvakit (avapritinib) voor de behandeling van gevorderde systemische mastocytose (SM) Volwassen patiënten, waaronder: agressieve SM (ASM), SM met verwante hematologische tumoren (SM-AHN) en mestcelleukemie (MCL). Deze indicatie is goedgekeurd via het prioriteitsbeoordelingsproces. Eerder heeft de FDA Ayvakit Orphan Drug Designation (ODD) en Breakthrough Drug Designation (BTD) toegekend voor de behandeling van gevorderde SM.

Het is vermeldenswaard dat Ayvakit de eerste precisietherapie is die gericht is op de belangrijkste drijvende factoren van SM-ziekte. De goedkeuring van het medicijn op de markt geeft patiënten met gevorderde SM voor het eerst een gerichte therapie. Ayvakit kan de D816V-mutatie KIT krachtig en selectief remmen, wat de centrale drijvende factor is van SM-ziekte. Wat medicatie betreft, is de aanbevolen dosis Ayvakit voor patiënten met gevorderde SM 200 mg oraal eenmaal daags. Voor patiënten met gevorderd SM met een aantal bloedplaatjes van minder dan 50 X 10E9/L, wordt Ayvakit niet aanbevolen.

SM is een zeldzame en slopende bloedziekte. Bijna alle gevallen worden veroorzaakt door de KIT D816V-mutatie. Ongecontroleerde proliferatie en activering van mestcellen kan leiden tot levensbedreigende complicaties. Van de geavanceerde SM-subtypes is de mediane algehele overleving (OS) van ASM-patiënten ongeveer 3,5 jaar, de mediane OS van SM-AHN-patiënten ongeveer 2 jaar en de mediane OS van MCL-patiënten minder dan 6 maanden. Voorafgaand aan Ayvakit was er geen goedgekeurde behandeling die de KIT D816V-mutatie selectief kon remmen. De multikinaseremmer midostaurine is goedgekeurd voor de behandeling van gevorderde SM. Volgens de IWG-norm is de ORR 28%.

Ayvakit is een precisietherapie voor SM en het is de enige zeer krachtige KIT D816V-remmer die klinisch is bewezen bij SM. De sterke werkzaamheids- en veiligheidsgegevens van twee klinische onderzoeken EXPLORER (NCT02561988) en PATHFINDER (NCT03580655) ondersteunen de volledige goedkeuring van Ayvakit voor de behandeling van gevorderde SM. Beide onderzoeken zijn multicenter, eenarmige, open-label onderzoeken. In totaal ontvingen 53 patiënten Ayvakit eenmaal per dag, inclusief degenen die eerder waren behandeld of niet waren behandeld. De primaire eindpunten zijn het totale responspercentage (ORR) en de responsduur (DOR) bepaald volgens de gewijzigde IWG-MRT-ECNM-criteria (IWG-criteria).

De data toonden aan dat van alle evalueerbare patiënten (n=53) in de 2 onderzoeken, behandeling met Ayvakit een hoog responspercentage vertoonde, met een ORR van 57% (95%CI: 42-70), een complete responspercentage (CR) van 28%, en gedeeltelijk Het remissiepercentage (PR) was 28%. Behandeling met Ayvakit liet een snelle en blijvende remissie zien, met een mediane DOR van 38,3 maanden (95%CI: 19-NE), en een mediane tijd van behandeling tot respons van 2,1 maanden. De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥ 20%) zijn oedeem, diarree, misselijkheid, vermoeidheid/asthenie.

In juni 2018 bereikte CStone Pharmaceuticals een exclusieve samenwerkings- en licentieovereenkomst met Blueprint Medicines en verkreeg het drie kandidaat-geneesmiddelen, waaronder avapritinib (een krachtige KIT/PDGFRA-kinaseremmer) enpralsetinib(een krachtige RET-remmer). Ontwikkelings- en commercialiseringsrechten in China (vasteland, Hong Kong, Macau, Taiwan).

avapritinibkan selectief en sterk KIT- en PDGFRA-mutante kinasen remmen. Het medicijn is een type I-remmer die is ontworpen om zich te richten op de actieve kinaseconformatie; alle oncogene kinasen signaleren via deze conformatie. Van avapritinib is aangetoond dat het een breed remmend effect heeft op GIST-gerelateerde KIT- en PDGFRA-mutaties, waaronder een sterke activiteit tegen activerende lusmutaties die verband houden met resistentie tegen momenteel goedgekeurde therapieën. Vergeleken met de goedgekeurde multikinaseremmers is avapritinib significant selectiever voor KIT en PDGFRA dan andere kinasen. Bovendien is avapritinib uniek ontworpen om selectief te binden aan de D816-mutatie KIT, die een veelvoorkomende ziekteverwekker is bij ongeveer 95% van de patiënten met systemische mastocytose (SM). Preklinische onderzoeken hebben aangetoond dat avapritinib KIT D816V met subnanomolaire potentie sterk kan remmen en minimale activiteit buiten het doel heeft.

In de Verenigde Staten, de Europese Unie en China,avapritinibwerd goedgekeurd in januari 2020, september 2020 en april 2021 (handelsnamen: Ayvakit, Ayvakyt, respectievelijk) voor de behandeling van PDGFRA exon 18-mutaties (inclusief PDGFRA D842V-mutatie) inoperabele of gemetastaseerde gastro-intestinale stromale tumor (GIST) bij volwassen patiënten. Het is vermeldenswaard dat Ayvakit de eerste precisietherapie is die is goedgekeurd voor GIST en het eerste geneesmiddel met een hoge activiteit tegen GIST met een mutatie in exon 18 van het PDGFRA-gen.

In maart van dit jaar,pralsetinibwerd goedgekeurd door de National Food and Drug Administration voor de behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) volwassen patiënten die eerder platinabevattende chemotherapie hadden gekregen voor transfectieherschikking (RET) genfusie-positief. Dit markeert de goedkeuring van China's eerste selectieve RET-remmer en markeert ook de eerste commerciële lancering van CStone Pharmaceuticals.