Eli Lilly Verzenio: de eerste CDK4 / 6-remmer die het risico van herhaling van risicovolle HR + / HER2-vroege borstkanker verkleint!

Eli Lilly kondigde onlangs de positieve resultaten aan van de fase III monarchE-studie van het gerichte antikankermedicijn Verzenio (abemaciclib) bij de behandeling van borstkanker op de 2020 European Society of Medical Oncology (ESMO) Virtual Conference. De studie werd uitgevoerd bij hoog-risico HR + / HER2-vroege borstkankerpatiënten. In een vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse bereikte de studie het primaire eindpunt van IDFS: in vergelijking met standaard adjuvante endocriene therapie (ET) verlaagt Verzenio gecombineerde standaard adjuvante ET het risico op terugkeer van borstkanker significant met 25%.

De veiligheidsgegevens van de monarchE-studie kwamen overeen met het bekende veiligheidsprofiel van Verzenio en er werden geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen. Op het moment van analyse bevond ongeveer 70% van de patiënten in elke groep zich nog in de behandelingsperiode van 2 jaar. De mediane follow-uptijd van de twee groepen was ongeveer 15,5 maanden. De mediane behandelduur van Verzenio' s was 14 maanden.

Volgens de resultaten is Verzenio de eerste CDK4 / 6-remmer waarvan is aangetoond dat deze het risico op terugkeer van kanker bij hoog-risico HR + / HER2-vroege borstkankerpatiënten statistisch significant verlaagt. Dit markeert een belangrijke mijlpaal en heeft het potentieel om te veranderen. Het model van vroege behandeling van borstkanker is ook de eerste mijlpaal in de categorie van CDK4 / 6-remmers.

Dr. Stephen Johnston, de hoofdonderzoeker van de monarchE-studie, de Royal Marsden NHS Trust's Breast Cancer Medicine Professor en Oncology Consultant, zei: "Dit is een belangrijke mijlpaal voor risicovolle HR + / HER2-vroege borstkanker patiënten. Dit is misschien wel een van de belangrijkste vorderingen op de behandeling van dit type borstkankerpatiënten in de afgelopen 20 jaar. De toevoeging van Verzenio aan adjuvante endocriene therapie kan de niet-invasieve ziekteoverleving aanzienlijk verbeteren van vrouwen en mannen met HR + / HER2-vroege borstkanker die een hoog risico op vroegtijdig recidief lopen. Indien goedgekeurd, vertegenwoordigt het de nieuwe zorgstandaard voor deze populatie."

monarchE is een multicenter, gerandomiseerde, open-label fase 3-studie waaraan 5637 hoog-risico HR + / HER2-vroege borstkankerpatiënten deelnamen in meer dan 600 klinische locaties in 38 landen over de hele wereld. Hoog risico verwijst naar de verspreiding van kankercellen naar de lymfeklieren, grote tumorgrootte of hoge celproliferatie (bepaald door tumorgraad of Ki-67-index). In de studie werden de patiënten willekeurig 1: 1 toegewezen en kregen ze Verzenio (150 mg, tweemaal daags) in combinatie met standaard hulp-ET en standaard hulp-ET. De patiënt krijgt 2 jaar (behandelperiode) of totdat het stopcriterium is bereikt. Na afloop van de behandelingsperiode zullen alle patiënten gedurende 5-10 jaar een ET-behandeling krijgen.

Uit de tijdens de bijeenkomst gepubliceerde gegevens bleek dat de Verzenio + ET-groep een significant verminderd risico op recidief had met 25% vergeleken met de ET-groep (HR=0,747; 95% BI: 0,598, 0,932; p=0,0096) . Dit statistisch significante voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, en binnen 2 jaar was het verschil tussen de twee groepen 3,5% (92,2% in de Verzenio-groep en 88,7% in de controlegroep).

Deze resultaten zijn afkomstig van een vooraf geplande tussentijdse analyse. In totaal werden 323 IDFS-voorvallen waargenomen in twee groepen van intent-to-treat (ITT) -patiëntengroepen (136 in de Verzenio-groep en 187 in de controlegroep).

De gegevens tonen ook aan dat het toevoegen van Verzenio aan endocriene therapie (ET) ook de overleving kan verbeteren zonder recidief op afstand (DRFS, de tijd die het kost voordat kanker zich verspreidt naar andere delen van het lichaam): in vergelijking met de controlegroep heeft de Verzenio-groep een lager risico op gemetastaseerde ziekte Het was 28% (HR=0,717; 95% BI: 0,559, 0,920), waarvan het risico op lever- en botmetastasen het meest was verminderd. Dit behandelingsvoordeel is consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen. De 2-jaars recidiefvrije overlevingspercentages van de Verzenio-groep en de controlegroep waren respectievelijk 93,6% en 90,3%.

Momenteel zijn de resultaten van de overall survival (OS) nog niet rijp en zal de monarchE-studie doorgaan tot de voltooiingsdatum, die naar verwachting juni 2027 zal zijn. In de tussentijdse analyse werden de IDFS-resultaten als deterministisch beschouwd. Alle patiënten in het onderzoek zullen worden gevolgd tot de hoofdanalyse om de algehele overleving (OS) en andere eindpunten te beoordelen. Eli Lilly zal de tussentijdse analysegegevens van monarchE-onderzoek voor eind 2020 indienen bij de regelgevende autoriteiten.

Borstkanker is wereldwijd de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen. Naar schatting wordt 90% van de gevallen van borstkanker in een vroeg stadium vastgesteld. Ongeveer 70% van de gevallen van borstkanker is HR + / HER2-, het meest voorkomende subtype. Zelfs in het HR + / HER2-subtype is borstkanker een complexe ziekte en veel factoren, zoals of de kanker zich heeft uitgezaaid naar de lymfeklieren en de biologische kenmerken van de tumor, zullen het risico op herhaling beïnvloeden. .

Hoewel vooruitgang is geboekt bij de behandeling van borstkanker, loopt ongeveer 30% van de patiënten bij wie de diagnose HR + en HER2-borstkanker in een vroeg stadium is gesteld, het risico op terugkeer van kanker en kunnen ze een ongeneeslijke gemetastaseerde ziekte ontwikkelen. Vanwege bepaalde klinische en / of pathologische kenmerken, zoals borstkanker die zich heeft verspreid naar de lymfeklieren, grotere tumoren en hogere tumorgraden, neemt het risico op herhaling van kanker toe. Er zijn nieuwe behandelingsopties nodig om de ontwikkeling van dit gebied te bevorderen en vroege terugkeer van borstkanker te helpen voorkomen en de progressie naar het ongeneeslijke metastatische stadium te voorkomen.

Het actieve farmaceutische ingrediënt van Verzenios is abemaciclib, een oraal gerichte CDK4 / 6-remmer die selectief cycline-afhankelijke kinase 4/6 (CDK4 / 6) kan remmen, de celcycluscontrole kan herstellen en de proliferatie van tumorcellen kan blokkeren. Ongecontroleerde celcyclus is een kenmerkend kenmerk van kanker. CDK4 / 6 is overactief bij veel kankers, wat leidt tot ongecontroleerde celproliferatie. CDK4 / 6 is een belangrijke regulator van de celcyclus, die de overgang van de celcyclus van de groeifase (G1-fase) naar de DNA-replicatiefase (S1-fase) kan veroorzaken. Bij oestrogeenreceptor-positieve (ER +) borstkanker komt overactiviteit van CDK4 / 6 zeer vaak voor, en CDK4 / 6 is een belangrijk stroomafwaarts doelwit van ER-signalering. Preklinische gegevens geven aan dat dubbele remming van CDK4 / 6- en ER-signalering een synergetisch effect heeft en de groei van ER + borstkankercellen in de G1-fase kan remmen. Klinisch bewijs toont ook aan dat abemaciclib de bloed-hersenbarrière passeert. Bij vergevorderde kankerpatiënten, waaronder borstkankerpatiënten, is de concentratie van abemaciclib en zijn actieve metabolieten (M2 en M20) in het cerebrospinale vocht vergelijkbaar met de ongebonden plasmaconcentratie.

Verzenio werd in oktober 2017 goedgekeurd voor marketing voor de behandeling van patiënten met HR + / HER2-gevorderde of gemetastaseerde borstkanker. Het medicijn is geschikt voor: (1) Combinatie van een aromataseremmer (AI) als initiële endocriene therapie voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen (2) Gecombineerd met fulvestrant voor vrouwen die progressie hebben geboekt in endocriene therapie; (3) Als monotherapie, gebruikt bij volwassen patiënten die endocriene therapie en chemotherapie hebben gekregen om de gemetastaseerde ziekte onder controle te houden, maar progressie hebben geboekt.

Momenteel zijn er veel CDK4 / 6-remmers op de markt, naast Eli Lilly's Verzenio, Pfizer's Ibrance (palbociclib) en Novartis 'Kisqali (ribociclib).