Eli Lilly Verzenio: de eerste CDK4 / 6-remmer die het risico van HR + / HER2-hoog risico op vroege terugkeer van borstkanker vermindert!

Eli Lilly heeft onlangs op het San Antonio Breast Cancer Virtual Symposium 2020 de aanvullende gegevens aangekondigd van de analyse van de belangrijkste resultaten van de fase III monarchE-studie van het gerichte antikankermedicijn Verzenio (abemaciclib) voor de behandeling van borstkanker: een mediane follow-up van 19,1 maanden, vergeleken met de standaard In vergelijking met adjuvante endocriene therapie (ET) verminderde Verzenio in combinatie met standaard adjuvante ET het risico op recidief van borstkanker significant met 28,7% (HR=0,713; 95% BI: 0,583; 0,871; p=0,0009).

Verzenio is de eerste CDK4 / 6-remmer waarvan is aangetoond dat deze het risico op kankerherhaling statistisch significant verlaagt bij HR + / HER2-hoog-risico vroege borstkankerpatiënten. Dit markeert een belangrijke mijlpaal en heeft het potentieel om de behandeling van vroege borstkanker te veranderen. Het model is ook de eerste mijlpaal in de categorie van CDK4 / 6-remmers.

monarchE is een multicenter, gerandomiseerde, open-label fase 3-studie waaraan 5637 hoog-risico HR + / HER2-patiënten met vroege borstkanker (eBC) deelnamen in meer dan 600 klinische locaties in 38 landen over de hele wereld. Hoog risico verwijst naar de verspreiding van kankercellen naar lymfeklieren, grote tumorgrootte of hoge celproliferatie (bepaald door tumorgraad of Ki-67-index). In de studie werden patiënten willekeurig 1: 1 toegewezen en kregen ze Verzenio (150 mg, tweemaal daags) in combinatie met standaard hulp-ET en standaard hulp-ET. De patiënt krijgt 2 jaar (behandelperiode) of totdat het stopcriterium is bereikt. Nadat de behandelingsperiode voorbij is, zullen alle patiënten gedurende 5-10 jaar een ET-behandeling krijgen.

De gegevens die tijdens de bijeenkomst werden gepubliceerd, toonden aan dat Verzenio in combinatie met standaard adjuvante ET, met een mediane follow-up van 19,1 maanden, het risico op herhaling van borstkanker met 28,7% aanzienlijk verminderde in vergelijking met standaard adjuvante endocriene therapie (ET). (HR=0,713; 95% BI: 0,583, 0,871; p=0,0009). Deze statistisch significante verbetering komt overeen met een verschil van 3% in 2-jaars invasieve ziektevrije overleving (IDFS) tussen de twee groepen (92,3% in de Verzenio-groep en 89,3% in de controlegroep). De gegevens op de vergadering omvatten nog eens 3,6 maanden follow-up sinds de vooraf geplande tussentijdse analyseresultaten werden aangekondigd in september 2020 (mediane follow-up 15,5 maanden). Sinds de start van de studie hebben meer dan 1.400 patiënten 2 jaar behandeling voltooid.

De timing van de belangrijkste uitkomstanalyse werd bepaald door het aantal IDFS-events dat werd waargenomen in de twee groepen intent-to-treat (ITT) -populaties. De statistisch significante voordelen die in alle vooraf gespecificeerde subgroepen werden waargenomen, zijn consistent. In vergelijking met standaard adjuvante ET, verbetert Verzenio + standaard adjuvante ET-behandeling ook de overleving zonder recidief op afstand (DRFS). In de tussentijdse analyse verminderde de combinatiemedicatie het risico op gemetastaseerde ziekte met 28,3%; na nog eens 3,6 maanden follow-up verminderde de combinatiemedicatie het risico op gemetastaseerde ziekte met 31,3% (HR: 0,687; 95% BI: 0,551, 0,858). De veiligheidsgegevens in dit onderzoek zijn consistent met de bekende veiligheidsomstandigheden van Verzenio en er zijn geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen. Vergeleken met de resultaten van de tussentijdse analyse was de toename van bijwerkingen minimaal.

Een belangrijke secundaire analyse op basis van de Ki-67-index evalueerde de voordelen van IDFS-behandeling voor patiënten die deelnamen aan de monarchE-studie. Bij patiënten met tumoren met een hoge Ki-67 (≥20%) verminderde Verzenio + standaard adjuvante ET het risico op terugkeer van borstkanker significant met 30,9% vergeleken met de standaard adjuvante ET-groep (HR: 0,691; 95% BI : 0,519, 0,920). Ki-67 is een biomarker met een hoge celproliferatie en een verhoogd risico op herhaling. Dit is de eerste keer dat een gestandaardiseerde analysemethode is gebruikt om de bruikbaarheid van Ki-67 met een Ki-67-drempel van ≥ 20% prospectief te evalueren in een fase 3-registratieonderzoek. Deze resultaten suggereren dat Ki-67 ≥ 20% kan worden gecombineerd met betrokkenheid van de lymfeklieren, tumorgrootte, graad en andere klinisch-pathologische kenmerken om patiënten te identificeren met een hoog risico op HR + / HER2-vroege terugkeer van borstkanker.

Alle patiënten in de monarchE-studie zullen worden gevolgd om de algehele overleving en andere eindpunten te beoordelen. Eli Lilly zal voor eind 2020 onderzoeksgegevens indienen bij regelgevende instanties.

Borstkanker is wereldwijd de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen. Naar schatting wordt 90% van de gevallen van borstkanker in een vroeg stadium vastgesteld. Ongeveer 70% van de gevallen van borstkanker is HR + / HER2-, het meest voorkomende subtype. Zelfs in het HR + / HER2-subtype is borstkanker een complexe ziekte en veel factoren, zoals of de kanker zich heeft verspreid naar de lymfeklieren en de biologische kenmerken van de tumor, zullen het risico op herhaling beïnvloeden. .

Hoewel er vooruitgang is geboekt bij de behandeling van borstkanker, loopt ongeveer 30% van de patiënten bij wie de diagnose HR + en HER2-vroege borstkanker is gesteld, het risico op terugkeer van kanker en kunnen ze een ongeneeslijke gemetastaseerde ziekte ontwikkelen. Vanwege bepaalde klinische en / of pathologische kenmerken, zoals borstkanker die zich heeft verspreid naar de lymfeklieren, grotere tumoren en hogere tumorgraden, neemt het risico op herhaling van kanker toe. Er zijn nieuwe behandelingsopties nodig om de ontwikkeling van dit gebied te bevorderen en het vroegtijdig terugkeren van borstkanker en de ontwikkeling van ongeneeslijke metastasen te helpen voorkomen.

Het actieve farmaceutische ingrediënt van Verzenios isabemaciclib, dat een oraal gerichte CDK4 / 6-remmer is die selectief cycline-afhankelijke kinase 4/6 (CDK4 / 6) kan remmen, de celcycluscontrole kan herstellen en de proliferatie van tumorcellen kan blokkeren. Ongecontroleerde celcyclus is een kenmerkend kenmerk van kanker. CDK4 / 6 is overactief bij veel kankers, wat leidt tot ongecontroleerde celproliferatie. CDK4 / 6 is een belangrijke regulator van de celcyclus, die de overgang van de celcyclus van de groeifase (G1-fase) naar de DNA-replicatiefase (S1-fase) kan veroorzaken. Bij oestrogeenreceptor-positieve (ER +) borstkanker is CDK4 / 6 zeer vaak overactief, en CDK4 / 6 is een belangrijk stroomafwaarts doelwit van ER-signalering. Preklinische gegevens tonen aan dat dubbele remming van CDK4 / 6- en ER-signalering een synergetisch effect heeft en de groei van ER + borstkankercellen in de G1-fase kan remmen. Klinisch bewijs toont ook aan dat abemaciclib de bloed-hersenbarrière passeert. Bij vergevorderde kankerpatiënten, waaronder borstkankerpatiënten, is de concentratie van abemaciclib en zijn actieve metabolieten (M2 en M20) in het cerebrospinale vocht gelijk aan de ongebonden plasmaconcentratie.

Verzenio werd in oktober 2017 goedgekeurd voor marketing voor de behandeling van patiënten met HR + / HER2-gevorderde of gemetastaseerde borstkanker. Het medicijn is geschikt voor: (1) gecombineerd met een aromataseremmer (AI) als de initiële endocriene therapie voor postmenopauzale vrouwen (2) gecombineerd met fulvestrant voor vrouwen die progressie hebben geboekt in de endocriene therapie; (3) Als monotherapie, gebruikt bij volwassen patiënten die endocriene therapie en chemotherapie hebben gekregen om de gemetastaseerde ziekte onder controle te houden, maar progressie hebben geboekt.

Momenteel zijn er veel CDK4 / 6-remmers op de markt, naast Eli Lilly's Verzenio, Pfizer's Ibrance (palbociclib) en Novartis 'Kisqali (ribociclib).