Gavreto (pralsetinib) heeft een sterke en langdurige werkzaamheid aangetoond bij RET Fusion-longkanker en andere solide tumoren, en is gelanceerd in China!

CStone Pharmaceuticals-partner Blueprint Medicines heeft onlangs bijgewerkte gegevens aangekondigd van de fase 1/2 ARROW-studie van het gerichte antikankergeneesmiddel Gavreto(pralsetinib). De resultaten tonen aan dat Gavreto blijvende klinische voordelen heeft bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en andere geavanceerde solide tumoren die positief zijn voor gemetastaseerde RET-fusie.

Gavreto heeft blijvend klinisch voordeel aangetoond bij zowel RET-fusie-positieve NSCLC-patiënten die niet eerder zijn behandeld (naïef, naïef) en eerder behandeld (ervaren, behandeld): ORR is 79% voor naïeve patiënten en 79% voor behandelde patiënten ORR is 62 %. Het is met name vermeldenswaard dat de studie de criteria voor patiënteninschrijving tijdens de onderzoeksperiode uitbreidde met patiënten die tegelijkertijd aan de eerstelijns standaardbehandeling chemotherapie voldoen. Nadat de inschrijvingscriteria waren uitgebreid, werd de ORR van de nieuw ingeschreven patiënten bereikt. 88%.

Daarnaast heeft Gavreto ook klinische activiteit aangetoond bij een verscheidenheid aan RET-fusie-positieve tumortypes anders dan NSCLC en schildklierkanker (ORR=53%, mediane DOR is 19,0 maanden), en de veiligheid is consistent met eerder gemeld. Deze gegevens zullen worden aangekondigd tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2021, die begin juni van dit jaar zal worden gehouden.

Dr. Giuseppe Curigliano, hoofd van de afdeling vroege geneesmiddelontwikkeling van het Europees Instituut voor Oncologie en universitair hoofddocent medische oncologie aan de Universiteit van Milaan, zei:"Precisietherapie verbetert de prognose van biomarkergestuurde NSCLC aanzienlijk. Gavreto's gouden gegevens laten zien dat het medicijn de eerstelijnsbehandeling is. De transformatieve impact van gerichte RET-veranderingen in de omgeving. Bij patiënten met gemetastaseerd NSCLC die nog niet eerder (naïef) zijn behandeld, zijn de werkzaamheidsresultaten bijzonder bemoedigend, en veel patiënten blijven in remissie. Deze gegevens benadrukken de identificatie voordat de behandeling wordt gestart. Het belang van RET verandert zodat meer patiënten de kans krijgen om te profiteren van deze gerichte therapie."

Blueprint Medicines Chief Medical Officer Becker Hewes, MD, zei:"De laatste gegevens over gemetastaseerde RET-fusie-positieve NSCLC laten zien hoe Gavreto de standaard van zorg verandert, inclusief eerstelijnsbehandeling. De resultaten bij nieuw behandelde RET-fusie-positieve NSCLC-patiënten weerspiegelen Gavreto's verbazing. Overtuigende klinische kenmerken, het hoge remissiepercentage en de blijvende remissie nemen in de loop van de tijd toe. Bij andere RET-gewijzigde kankers zijn de doellaesies verminderd in verschillende soorten tumoren, en de meeste patiënten reageren op behandeling. Op basis van metastase We kijken ernaar uit om samen met onze partner Roche te werken aan de voordelen van RET-fusiepositieve solide tumoren en om contact op te nemen met de Amerikaanse FDA."

De moleculaire structuur vanpralsetinib(bron foto: aobious.com)

Pralsetinib is een orale, krachtige en selectieve RET-remmer die is ontwikkeld door Blueprint Medicines, een partner van CStone Pharmaceuticals. In juni 2018 bereikten CStone Pharmaceuticals en Blueprint Medicines een exclusieve samenwerkings- en licentieovereenkomst om de exclusieve ontwikkelings- en commercialiseringsrechten van platinib te verkrijgen in Groot-China, inclusief het vasteland van China, Hong Kong, Macau en Taiwan.

In juli 2020 ondertekenden Roche en Blueprint Medicines een licentie- en samenwerkingsovereenkomst, waarmee ze de exclusieve rechten verkregen om de orale RET-remmer pratinib buiten de Verenigde Staten (met uitzondering van Groot-China) te ontwikkelen en op de markt te brengen. In de Verenigde Staten verkreeg Genentech, een dochteronderneming van Roche, de gezamenlijke commercialiseringsrechten van platinib en verdeelde de winst gelijkelijk.

De Engelse handelsnaam van pralsetinib' is Gavreto. Het was de eerste die FDA-goedkeuring kreeg voor de behandeling van longkanker in september 2020, en het werd in december 2020 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van schildklierkanker. In de Verenigde Staten is het medicijn geschikt voor de behandeling van: ( 1) volwassen patiënten met gemetastaseerde RET-fusie-positieve niet-kleincellige longkanker, bevestigd door door de FDA goedgekeurde testmethoden; (2) gevorderde of gemetastaseerde RET-patiënten van 12 jaar en ouder die systemische behandeling nodig hebben Volwassen en pediatrische patiënten met gemuteerde medullaire schildklierkanker; (3) Volwassen en pediatrische patiënten met gevorderde of gemetastaseerde RET-fusie-positieve schildklierkanker die systemische behandeling nodig hebben en ongevoelig zijn voor radioactief jodium (indien van toepassing).

In China is Gavreto de eerste selectieve RET-remmer die is goedgekeurd. In maart van dit jaar keurde de National Medical Products Administration (NMPA) pralsetinib goed om onder de handelsnaam Gavreto op de markt te worden gebracht voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-reactieve RET-genfusie-positieve patiënten die eerder platinabevattende chemotherapie hebben gekregen. Behandeling van volwassen patiënten met kleincellige longkanker (NSCLC).

In april van dit jaar is de aanvraag voor de verlengde indicatie pralsetinib door de NMPA geaccepteerd en meegenomen in de prioriteitstoetsing. De uitgebreide indicaties omvatten: (1) Late of gemetastaseerde transfectieherschikking (RET) die systemische behandeling vereist. ) Genmutatie medullair schildkliercarcinoom (MTC); (2) Gevorderde of gemetastaseerde RET-fusie-positieve schildklierkanker (TC) die systemische behandeling vereist en ongevoelig is voor radioactief jodium (indien radioactief jodium geschikt is).

Gavreto-NSCLC-gegevens

De gegevens die tijdens de ASCO-jaarvergadering werden vrijgegeven, omvatten de remissie-evalueerbare populatie, waaronder 216 RET-fusie-positieve NSCLC-patiënten en 19 andere RET-fusie-positieve solide tumorpatiënten die de initiële dosis van 400 mg eenmaal daags Gavreto kregen.

RET-fusie-positieve NSCLC: met een mediane follow-up van 17,1 maanden liet Gavreto langdurige klinische voordelen zien bij patiënten met RET-fusie-positieve NSCLC die niet eerder waren behandeld (naïeve, initiële behandeling) en die eerder een behandeling hadden gekregen (ervaren) . Onder 68 nieuw behandelde patiënten was het totale responspercentage (ORR) 79% (95CI: 68%, 88%), het complete responspercentage (CR) was 6%, het percentage volledige regressie van de doeltumor was 10% en de partiële responspercentage (PR) is 74%. De mediane duur van de respons (DOR) is niet bereikt (95%CI: 9,0 maanden, niet bereikt).

Voor nieuw behandelde patiënten is het initiële onderzoeksprotocol beperkt tot patiënten die hebben vastgesteld dat de onderzoeker niet voldoet aan de eerstelijnszorgstandaard voor op platina gebaseerde chemotherapie, wat te wijten kan zijn aan leeftijd, comorbiditeiten of andere slechte prognostische factoren. Deze kwalificatiebeperking is in juli 2019 opgeheven en het doel is om mensen op te nemen die de praktijk beter weerspiegelen. Een verkennende analyse van nieuw behandelde patiënten (n=25) die werden geïncludeerd nadat de inschrijvingscriteria waren uitgebreid, toonde aan dat de ORR 88% was (95%CI: 69%, 98%), die allemaal PR waren.

Van de 126 patiënten die platinachemotherapie hadden gekregen, was de ORR 62% (95% BI: 53%, 70%), de CR 4%, het doeltumorregressiepercentage 12%, de PR 58% en de DOR was matig. Het cijfer was 22,3 maanden (95%CI: 15,1 maanden, niet bereikt).

Andere RET-fusie-positieve solide tumoren: de mediane follow-uptijd was 12,1 maanden. Onder patiënten die eerder meerdere therapieën hadden gekregen (zwaar voorbehandeld), vertoonde Gavreto klinische activiteit in een verscheidenheid aan andere door RET aangestuurde tumortypes. Van de 19 patiënten met RET-fusie-positieve solide tumoren anders dan NSCLC en schildklierkanker, was de ORR 53% (95% BI: 29%, 76%) en de mediane DOR was 19,0 maanden (95% BI: 5,5 maanden, geen schatting).

Bij patiënten met pancreaskanker, cholangiocarcinoom, colonkanker, longkanker (behalve voor NSCLC), mesenchymaalcelcarcinoom, speekselklierkanker, zweetklierkanker en thymuskanker, evenals bij patiënten met niet-geïdentificeerde primaire kankers, werd een afname van de tumorgrootte waargenomen. Van de 3 gevallen van alvleesklierkanker was er 1 geval van CR en 2 gevallen van PR.

Veiligheidsgegevens: Op de afsluitdatum van de gegevens van 6 november 2020 waren in totaal 471 patiënten opgenomen in het onderzoek en kregen zij de aanvangsdosis Gavreto 400 mg eenmaal daags. Bij alle tumortypes werd Gavreto goed verdragen en werden er geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE, ≥ 20%) die door onderzoekers werden gemeld, waren neutropenie, verhoogd aspartaataminotransferase (AST), anemie, verlaagd aantal witte bloedcellen en verhoogd alanineaminotransferase (ALAT) Hoge, hoge bloeddruk, constipatie en vermoeidheid. In totaal stopte 6% van de patiënten met het gebruik van Gavreto vanwege TRAE.