GlaxoSmithkline Rukobia goedgekeurd door EU: nieuw anti-hiv-mechanisme

ViiV Healthcare is een hiv/aids-medicijnonderzoeks- en ontwikkelingsbedrijf dat wordt gecontroleerd door GlaxoSmithKline (GSK) en Pfizer en Shionogi. Onlangs kondigde het bedrijf aan dat de Europese Commissie (EC) Rukobia (fostemsavir) 600 mg tabletten met aanhoudende afgifte, gecombineerd met andere antiretrovirale (ARV) geneesmiddelen, heeft goedgekeurd voor de behandeling van multidrug-resistente HIV-1 die niet kan worden geconstrueerd als een remmend antiviraal programma Volwassen geïnfecteerde personen.

Rukobia is een baanbrekende hiv-gehechtheidsremmer die werkt door zich te richten op de eerste stap van de hiv-levenscyclus. Het heeft geen kruisresistentie met andere ARV-geneesmiddelen die zijn goedgekeurd. Dit biedt multi-drug resistentie, patiënten met een risico op ziekteprogressie en overlijden bieden een nieuwe behandelingsoptie.

Rukobia is een nieuwe aanhechtingsremmer voor de behandeling van HIV-1-infectie. In juni 2020 werd Rukobia goedgekeurd door de Amerikaanse FDA. De indicaties zijn: in combinatie met andere ARV-geneesmiddelen, gebruikt voor de behandeling van meerdere hiv-therapieën (zwaar behandeld ervaren, HTE), en vanwege medicijnresistentie/ intolerantie of veiligheid Voor mensen met multidrug-resistente HIV-1 die hun huidige ARV-regimes hebben gefaald. In de cruciale fase III BRIGHT-studie zijn de meeste (60%) HTE multi-drug resistente HIV-1 volwassen geïnfecteerde personen kregen Rukobia en geoptimaliseerde achtergrondbehandeling om virale onderdrukking te bereiken en te behouden tot 96 weken, en CD4 + T-celtechnologie is klinisch beschikbaar Betekenis verbetering.

Aanzienlijke vooruitgang in de afgelopen decennia heeft de behandeling van HIV aanzienlijk verbeterd, en voor veel patiënten wordt HIV beschouwd als een controleerbare levenslange ziekte. Vanwege resistentie, verdraagbaarheid of veiligheidsoverwegingen van geneesmiddelen hebben volwassen HTE-patiënten (ongeveer 6% van de hiv-geïnfecteerde mensen) echter weinig of geen keuze en lopen ze het risico op aidsprogressie en -dood, en aanvullende behandelingsopties zijn dringend nodig.

De goedkeuring van Rukobia voor marketing zal een belangrijke behandelingsoptie bieden voor degenen die besmet zijn met HTE multidrug-resistente HIV-1 volwassenen die om verschillende redenen geen bestaande medicijnen kunnen gebruiken om virale onderdrukking te onderdrukken en te behouden. Eerder heeft de Amerikaanse FDA Rukobia fast track-kwalificatie, prioriteitsbeoordelingskwalificatie en baanbrekende medicijnkwalificatie verleend. Het EMA van de Europese Unie heeft Rukobia de kwalificatie voor versnelde beoordeling verleend.

Rukobia's actieve farmaceutische ingrediënt is fostemsavir, een eersteklas HIV-1-aanhechtingsremmer. Fostemsavir is een prodrug van temsavir. Na orale toediening kan fostemsavir worden omgezet in temsavir, dat vervolgens wordt geabsorbeerd en antivirale effecten uitoefent door zich rechtstreeks te hechten aan de glycoproteïne 120 (gp120) subeenheid van het virusoppervlak. Door zich aan deze locatie op het virus te binden, voorkomt temsavir dat het HIV-virus zich hecht aan de CD4+ T-cellen van het immuunsysteem van de gastheer en andere immuuncellen, en voorkomt het dat het HIV-virus deze cellen infecteert en zich verspreidt. Aangezien Rukobia de eerste antiretrovirale therapie is voor de eerste stap (gehechtheid) van de viruscyclus, heeft het geen resistentie getoond tegen andere soorten antiretrovirale geneesmiddelen, die kunnen helpen bij het ontwikkelen van resistentie tegen de meeste andere geneesmiddelen Drug-geïnduceerde HIV-infectie.

In de afgelopen 30 jaar is er ongelooflijke vooruitgang geboekt op het gebied van hiv-behandeling. Antiretrovirale geneesmiddelen kunnen hiv effectief remmen, wat helpt bij het verminderen van ziekteprogressie, hiv-overdracht en aidsgerelateerde sterfgevallen. Vanwege de veranderende mogelijkheden van HIV kunnen sommige patiënten echter resistentie ontwikkelen tegen antiretrovirale geneesmiddelen, waardoor het behandelingsplan mislukt is. Uitdagingen in verdraagbaarheid, veiligheid en geneesmiddelinteracties kunnen het aantal antiretrovirale therapieën dat kan worden geaccepteerd bij het ontwerpen van effectieve behandelingsopties verder verminderen. Er zijn nog steeds aanzienlijke onvervulde medische behoeften voor multiresistente patiënten die eerder meerdere programma's hebben ontvangen en hiv niet met succes kunnen onderdrukken. De onderzoeksresultaten op het gebied van werkzaamheid en veiligheid van het klinische ontwikkelingsproject rukobia tonen aan dat het medicijn een uniek potentieel heeft voor multiresistente hiv-geïnfecteerde patiënten die nieuwe behandelingsopties nodig hebben. Rukobia's goedkeuring voor de markt zal een nieuwe manier bieden om dergelijke patiënten te helpen virale onderdrukking te bereiken.

De moleculaire structuur van fostemsavir (fotobron: Wikipedia)

De EU-goedkeuring is gebaseerd op gegevens uit de cruciale fase III BRIGHT-studie (NCT02362503) bij HTE-multiresistente HIV-patiënten. De 96 weken durende resultaten van de studie werden bekendgemaakt op de 2019 International AIDS Society AIDS Science Conference (IAS 2019) in Mexico-Stad in juli 2019.

BRIGHT is een twee-cohort (gerandomiseerde en niet-gerandomiseerde) studie die de veiligheid en effectiviteit van de HIV-1 attachment inhibitor fostemsavir evalueerde bij eerder overbehandelde (HTE) HIV-1 geïnfecteerde volwassenen. In totaal werden 371 patiënten ingeschreven voor het onderzoek. Hoewel deze patiënten antiretrovirale (ARV) geneesmiddelen gebruikten, waren hun bloedspiegels van het virus (HIV-RNA) nog steeds hoog. De meerderheid van de patiënten kreeg al meer dan 15 jaar een hiv-behandeling (71%), had 5 of meer verschillende hiv-behandelingen ondergaan (85%) en/of een voorgeschiedenis van aids had (86%) alvorens deel te nemen aan het proces.

Alle patiënten registreerden geneesmiddelresistentie, ondraaglijkheid en/of contra-indicaties voor 4 van de 6 momenteel beschikbare ARV-geneesmiddelen. In het gerandomiseerde cohort (n=272) moeten patiënten volledige activiteit op klasse 1 behouden, maar niet meer dan klasse 2 ARV-geneesmiddelen bij aanvang, en kunnen ze geen levensvatbaar ARV-plan vormen van hun resterende geneesmiddelen. Deze patiënten werden willekeurig toegewezen in een verhouding van 3:1 en voegden blindelings fostemsavir of placebo (n=272) toe aan hun huidige mislukte behandelingsplan en kregen gedurende 8 dagen functionele monotherapie. Patiënten (n=99) die geen resterende volledige activiteit voor de goedgekeurde ARV hadden, werden toegewezen aan een niet-willekeurig cohort en kregen open-label fostemsavir en geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) op dag 1. Het primaire eindpunt van de studie was de gemiddelde verandering in log10 HIV-1 RNA van het willekeurige cohort tussen dag 1 en dag 8. Na de 8-daagse dubbelblinde periode kregen alle patiënten in het gerandomiseerde cohort open-label fostemsavir en geoptimaliseerde achtergrondtherapie. Belangrijke secundaire eindpunten zijn de duurzaamheid van de respons na 24, 48 en 96 weken, evenals de veiligheidsverandering ten opzichte van de uitgangswaarde in CD4 + celtechnologie en het ontstaan van virusresistentie.

De resultaten toonden aan dat op basis van de aangepaste gemiddelde daling van HIV-1 RNA van dag 1 tot dag 8 in het gerandomiseerde cohort, de primaire eindpuntanalyse aantoonde dat fostemsavir superieur was aan placebo (vermindering met respectievelijk 0,79 en 0,17 log10 c/ml; p<0.0001, intention-to-treat-exposure="" [itt-e]="" population).="" in="" a="" randomized="" cohort,="" the="" rates="" of="" virological="" suppression="" and="" immune="" response="" continued="" to="" increase="" from="" 24="" weeks="" to="" 96="" weeks="" in="" this="" difficult-to-treat="" multidrug="" resistant="" hiv-1="" patient="">

Specifieke gegevens: Bij patiënten behandeld met fostemsavir en geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) in een gerandomiseerd cohort, degenen die virologische onderdrukking bereikten (HIV-1 RNA<40 copies/ml="" [c/ml])="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="" of="" treatment="" the="" proportion="" of="" patients="" were="" 53%,="" 54%,="" and="" 60%="" (n="163/272)." with="" the="" passage="" of="" time,="" patients="" showed="" continuous="" immune="" improvement,="" and="" the="" average="" change="" of="" cd4+="" cell="" count="" continued="" to="" increase="" (90,="" 139,="" and="" 205="" cells/μl="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="">

In de studie, de meest voorkomende bijwerkingen (≥5%, alle rangen) waren misselijkheid en diarree. Tegen de 96e week was het percentage patiënten dat stopte met de behandeling met fostemsavir als gevolg van bijwerkingen 7% (gerandomiseerd: 5%, niet-gerandomiseerd: 2%).