De MET-remmer van Merck, Tepotinib, heeft prioriteit gekregen van de Amerikaanse FDA!

De Duitse farmaceutische gigant Merck (Merck KGaA) heeft onlangs aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) zijn nieuwe medicijnaanvraag (NDA) voor zijn gerichte antikankermedicijn tepotinib heeft geaccepteerd en prioriteitsbeoordeling heeft verleend, wat een eenmalig geneesmiddel is. orale MET-remmer voor de behandeling van volwassen patiënten met uitgezaaide niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met mutaties in de tumor die het overslaan van exon 14 van het MET-gen veroorzaken (METex14).

Tepotinib heeft prioriteitsbeoordeling gekregen en wordt momenteel beoordeeld door het pilootproject van de FDA' s real-time oncology review (RTOR). In september 2019 heeft de FDA tepotinib doorbraakgeneesmiddelaanduiding (BTD) toegekend voor de behandeling van gemetastaseerde NSCLC-patiënten die progressie hebben geboekt na het ontvangen van platina-bevattende chemotherapie en die METex14-sprongwisselingen hebben.

In maart van dit jaar werd tepotinib goedgekeurd door het Japanse Ministerie van Gezondheid, Arbeid en Welzijn (MHLW) om 's werelds eerste orale MET-remmer te worden. Het medicijn wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met inoperabele, gevorderde of terugkerende NSCLC die veranderingen in METex14-overslaan hebben.

Luciano Rossetti, wereldwijd hoofd van de R& D-afdeling van Merck Serono, zei: “Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) veroorzaakt door overslaan van veranderingen in METex14 is een bijzonder ernstig type. De patiënten zijn meestal oudere mensen met een slechte klinische prognose. Nieuwe zijn dringend nodig. Behandelplan. Door de acceptatie en herziening van het RTOR-project, kijken we ernaar uit om met de FDA samen te werken om dit precisiegeneesmiddel zo snel mogelijk aan Amerikaanse patiënten te verstrekken."

Moleculaire structuur van tepotinib (afbeeldingsbron: chemicalbook.com)

De nieuwe geneesmiddeltoepassing voor tepotinib is gebaseerd op gegevens van de lopende belangrijke eenarmige Fase II VISION-studie (NCT02864992). De studie werd uitgevoerd bij patiënten met gevorderd NSCLC die door prospectieve evaluatie van tumoren door middel van vloeibare biopsie (LBx) of weefselbiopsie (TBx) waren bevestigd met METex14 skip-veranderingen, en evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van tepotinib als monotherapie. De resultaten tonen aan dat, ongeacht hoeveel therapieën er eerder zijn ontvangen, bij patiënten met hersenmetastasen en patiënten beoordeeld op LBx en TBx, vergeleken met de momenteel beschikbare therapieën, tepotinib consistente remissiecijfers en duurzame antitumorale effecten vertoont.

De onderzoeksresultaten zijn gepubliceerd in het internationale medische tijdschrift" New England Journal of Medicine" (NEJM) op 29 mei van dit jaar. Op 1 januari 2020 hebben in totaal 152 patiënten een tepotinib-behandeling ondergaan, waarvan 9 gedurende ten minste 9 maanden zijn gevolgd. In de gecombineerde biopsiegroep (LBx of TBx) was het totale responspercentage (ORR) bepaald door de onafhankelijke beoordeling 46% (95% BI: 36-57), en de mediane responsduur (DOR) was 11,1 maanden ( 95%) BI: 7,2-NE). Onder 66 patiënten in de LBx-biopsiegroep was de ORR 48% (95% BI: 36-61), en bij de 60 patiënten in de TBx-biopsiegroep was de ORR 50% (95% BI: 37-63), en er waren 27 patiënten. Positieve resultaten werden verkregen op basis van 2 biopsiemethoden.

De ORR beoordeeld door de onderzoeker was 56% (95% BI: 45-66) en de werkzaamheid was vergelijkbaar ongeacht de eerdere behandeling. In de studie was de onderzoeker van mening dat de incidentie van graad 3 bijwerkingen gerelateerd aan behandeling met tepotinib 28% was, inclusief perifeer oedeem (7%). Bijwerkingen leidden bij 11% van de patiënten tot permanente stopzetting van tepotinib.

Wereldwijd is longkanker de meest voorkomende vorm van kanker en de belangrijkste oorzaak van sterfgevallen door kanker, met 2 miljoen diagnoses en 1,7 miljoen sterfgevallen per jaar. Veranderingen in de MET-signaleringsroute (inclusief MET exon 14 skipping-mutaties en MET-amplificatie) zijn gevonden bij vele soorten kanker, waaronder niet-kleincellige longkanker (NSCLC), die verband houden met agressief tumorgedrag en een slechte klinische prognose. Geschat wordt dat veranderingen in de MET-signaleringsroute optreden bij 3-5% van de NSCLC-patiënten.

Tepotinib is een orale MET-kinaseremmer die wordt aangetroffen in Merck. Het kan MET (gen) veranderingen sterk en zeer selectief remmen, inclusief MET exon 14 springmutatie, MET amplificatie of MET proteïne overexpressie. Het oncogene signaal van MET heeft het potentieel om de prognose te verbeteren van patiënten met agressieve tumoren die deze specifieke MET-veranderingen dragen. Naast NSCLC evalueert Merck ook actief tepotinib in combinatie met nieuwe therapieën voor andere tumorindicaties.

In mei van dit jaar heeft Novartis' MET-remmer Tabrecta (capmatinib) kreeg versnelde goedkeuring van de Amerikaanse FDA voor de behandeling van gemetastaseerde NSCLC-patiënten met METex14-springmutaties, inclusief eerstelijnsbehandeling (naïeve) patiënten en eerder behandelde (behandelde) patiënten, ongeacht het type eerdere behandeling.

Het is vermeldenswaard dat Tabrecta de eerste behandeling is die door de Amerikaanse FDA is goedgekeurd voor METex14 mutationeel gemetastaseerd NSCLC. In klinische onderzoeken was het totale responspercentage (ORR) van Tabrecta bij niet eerder behandelde en behandelde patiënten met METex14-mutaties respectievelijk 68% en 41%.

In China werd eind juli van dit jaar de MET-remmer savolitinib van Hutchison Medicine opgenomen in de prioriteitsbeoordeling door de National Food and Drug Administration. Het medicijn wordt gebruikt om NSCLC-patiënten te behandelen met METex14-skip-veranderingen. Dit is de eerste nieuwe geneesmiddeltoepassing voor Volitinib wereldwijd en de eerste nieuwe geneesmiddeltoepassing voor selectieve MET-remmers in China.

Gegevens van de klinische fase II-studie (NCT02897479) die op de ASCO-jaarvergadering van 2020 werd aangekondigd, toonden aan dat bij patiënten met een evalueerbare werkzaamheid van volitinib bij de behandeling van MET exon 14 skip-mutatie NSCLC, het objectieve responspercentage (ORR) 49,2% was. Het controlepercentage (DCR) was 93,4% en de duur van remissie (DOR) was 9,6 maanden.