Merck's P2X3 Receptor Antagonist Gefapixant heeft twee fase III klinische successen behaald

Merck & Co heeft onlangs de resultaten bekendgemaakt van twee belangrijke fase III klinische studies (COUGH-1, COUGH-2) van de hoestremmer gefapixant (MK-7264) in ontwikkeling. Gefapixant is een orale, selectieve P2X3 receptor antagonist die wordt ontwikkeld voor de behandeling van refractuur chronische hoest (RCC) of chronische hoest van onbekende oorzaak (UCC). Momenteel zijn er geen goedgekeurde behandelingen en geneesmiddelen voor RCC en UCC.

COUGH-1 en COUGH-2 zijn de eerste parallelle fase 3-onderzoeken uitgevoerd bij volwassen RCC- en UCC-volwassen patiënten. RCC verwijst naar een hoest die aanhoudt ondanks de juiste behandeling van de interne ziekte, terwijl UCC verwijst naar een hoest waarvan de oorzaak niet kan worden vastgesteld ondanks een grondige evaluatie.

Gefapixant chemische structuur (beeldbron: medchemexpress.com)

De resultaten toonden aan dat de studie het primaire eindpunt bereikte: in vergelijking met de placebogroep, de frequentie van hoesten in de gefapixant behandelingsgroep bij een dosis van 45 mg tweemaal per dag tijdens de 12e week (HOEst-1-studie) en 24e week (de HOEST-2-studie) ( Met behulp van 24-uurs registratie om objectief het aantal hoest per uur te meten) heeft een statistisch significante vermindering. Het is vermeldenswaard dat in de twee studies, de gefapixant behandelingsgroep met een dosis van 15 mg twee keer per dag niet het primaire werkzaamheidseindpunt heeft bereikt.

De specifieke gegevens zijn als volgt: (1) In het HOEST-1-onderzoek werd in de 12e week van de behandeling, in vergelijking met de placebogroep, de frequentie van hoesten in de met gefapixant behandelde groep bij een dosis van 45 mg tweemaal per dag aanzienlijk verminderd met 18,45% (95% BI: -32,92 tot -0,86; p=0,041); (2) In het HOEST-2-onderzoek werd in de 24e week van de behandeling, in vergelijking met de placebogroep, de 24-uurs hoestfrequentie van de dosis gefapixant van 45 mg twee maal per dag aanzienlijk verminderd met 14,64% (95% BI) : -26,07 tot -1,43; p=0,031). Gemiddeld hadden patiënten die twee keer per dag 45 mg gefapixant namen een vermindering van de hoestfrequentie van 62% in vergelijking met de uitgangssituatie in het HOEST-1-onderzoek en een vermindering van de hoestfrequentie met 63% in vergelijking met de uitgangssituatie in het HOEST-2-onderzoek.

Het secundaire eindpunt ondersteunt de belangrijkste waarnemingen van de studie. Vroege ochtend hoest frequentie resultaten zijn meestal vergelijkbaar met 24-uurs hoest frequentie resultaten. De dosisgroep van 45 mg bereikte twee maal per dag statistische significantie in het HOEST-2-onderzoek (geschatte relatieve reductie 15,79%, 95% BI: -27,27 tot -2,50; p=0,022) Er is een significante trend in de COUGH-1-studie (geschatte relatieve reductie 17,68%, 95% BI: -32,5 tot 0,50; p=0,056). In week 24, in vergelijking met de placebogroep, had de 45 mg dosisgroep twee keer per dag een significante verbetering van de hoestgerelateerde kwaliteit van leven (HR=1.41, p=0,042). Bij patiënten in de dosisgroep van 45 mg had 77,1% van de patiënten een klinisch belangrijk niveau van verbetering in hoestgerelateerde kwaliteit van leven (gemeten door LCQ).

In 2 studies komen de veiligheid en verdraagbaarheid van gefapixant overeen met eerdere onderzoeksrapporten. De incidentie van ernstige bijwerkingen was in elke groep vergelijkbaar (<4%). the="" frequency="" of="" discontinuation="" of="" the="" 45mg="" group="" due="" to="" adverse="" events="" was="" higher="" and="" the="" incidence="" of="" taste-related="" adverse="" events="" was="" higher.="" most="" taste-related="" adverse="" events="" were="" mild="" to="">

De bovenstaande resultaten zijn bekendgemaakt op de International Conference van de European Respiratory Society (ERS) 2020. Merck is van plan om COUGH-1- en COUGH-2-onderzoeksgegevens te delen met regelgevende instanties over de hele wereld.

Er wordt geschat dat 5%-10% van de volwassenen wereldwijd last hebben van chronische hoest. Sommige van deze patiënten zijn vuurvaste chronische hoest (RCC) en onverklaarbare chronische hoest (UCC), en ze zijn gevoeliger voor verschillende triggers die meestal niet leiden tot hoest bij gezonde proefpersonen. Dit omvat dagelijkse activiteiten (zoals praten en lachen), temperatuurveranderingen, blootstelling aan spuitbussen of voedselgeuren. Tot nu toe zijn de behandelingsopties voor deze patiënten uiterst beperkt en veel patiënten zijn al vele jaren niet meer verlicht.

Gezien de enorme onvervulde behoeften van deze patiënten, zijn de resultaten van de COUGH-1- en COUGH-2-studies zeer bemoedigend, wat aangeeft dat gefapixant het potentieel heeft om een nieuwe behandelingsoptie te bieden voor patiëntengroepen die worstelen met de last van deze ziekte.

Dr Roy Baynes, Senior Vice President en Hoofd van Global Clinical Development en Chief Medical Officer van Merck Research Laboratories, zei: "HOEst-1 en COUGH-2 zijn de eerste fase 3 proeven voor vuurvaste of onverklaarbare chronische hoest. Merck zet zich in om het potentieel van gefapixant in deze patiëntenpopulatie grondig te onderzoeken. Beide van deze twee studies bereikten het primaire eindpunt, dat wil zeggen, waarbij 45 mg gefapixant twee keer per dag aanzienlijk verminderd de frequentie van hoesten bij deze patiënten. We zijn erg blij dat we de kans hebben om met de wetenschap om te gaan. De wereld om deze gegevens te delen."